三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，是最 具侵襲性和最致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長因子受體2（HER2）這幾個乳腺癌治療靶點，也因此得名。
免疫檢查點抑制劑與化療藥物的聯(lián)合療法是三陰性乳腺癌（TNBC）的標準治療方案。然而，許多患者對治療產(chǎn)生抵抗，且起初對治療有反應(yīng)的患者仍有可能腫瘤復(fù)發(fā)，這表明存在獲得性耐藥機制，但我們對這些機制目前仍知之甚少。
2025年3月28日，貝勒醫(yī)學(xué)院張翔團隊在 Immunity 期刊發(fā)表了題為：Tumor-derived arachidonic acid reprograms neutrophils to promote immune suppression and therapy resistance in triple-negative breast cancer 的研究論文。
該研究揭示了一種癌細胞與中性粒細胞相互作用介導(dǎo)的癌癥耐藥新機制——腫瘤來源的細胞外囊泡通過其攜帶的花生四烯酸重編程中性粒細胞，從而促進三陰性乳腺癌的免疫抑制和治療耐藥。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌（TNBC）細胞在抗 PD-1 療法和化療治療后存活下來，會積累中性脂質(zhì)。而干擾癌細胞中脂滴的形成可逆轉(zhuǎn)耐藥性并減輕免疫抑制微環(huán)境。單細胞 RNA 測序揭示了一部分中性粒細胞表現(xiàn)出與相鄰腫瘤細胞相似的脂質(zhì)豐富表型。
從機制上來說，腫瘤來源的攜帶花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等脂質(zhì)的細胞外囊泡（EV）介導(dǎo)了中性粒細胞的重編程。
阻斷飲食中的 ω-6 脂肪酸的攝入或抑制花生四烯酸合成的脂肪酸延長反應(yīng)，可恢復(fù)抗腫瘤免疫，并使耐藥腫瘤重新對抗 PD-1 療法和化療敏感。此外，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，在人類患者中，花生四烯酸代謝相關(guān)通路與中性粒細胞富集相關(guān)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 免疫檢查點阻斷療法（ICB）和化療耐藥的三陰性乳腺癌細胞表現(xiàn)出脂質(zhì)積累增加；
● 脂質(zhì)積累與花生四烯酸（AA）合成增加有關(guān)。
● 癌細胞來源的花生四烯酸使腫瘤中性粒細胞使更具免疫抑制性；
● 重編程的中性粒細胞通過增加前列腺素 E2（PGE2）和 PD-L1 來抑制 CD8+ T 細胞。
總的來說，這項研究揭示了三陰性乳腺癌（TNBC）細胞來源細胞外囊泡通過其中攜帶的花生四烯酸重編程中性粒細胞，從而促進了三陰性乳腺癌的免疫抑制和治療耐藥。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00096-2
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