盡管代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）已成為全球慢性肝病的主要病因，但其發(fā)病機制仍不清楚。這種知識上的差距限制了有效藥物療法的發(fā)展，因此，MASLD 正在加重肝病帶來(lái)的健康和經(jīng)濟負擔。由于全球老年人口的快速增加，且衰老會(huì )加重脂肪性肝病，預計這一問(wèn)題將會(huì )惡化。
衰老的一個(gè)關(guān)鍵特征是細胞衰老（cellular senescence），隨著(zhù)這些非再生細胞的不斷累積，器官的功能性質(zhì)量逐漸下降并發(fā)生纖維化。這有助于解釋衰 MASLD 的不良影響，但盡管有各種抗衰老藥物可用，卻尚未轉化為更有效的 MASLD 治療方法。
2025年3月28日，杜克大學(xué) Kou Du、Anna Mae Diehl 等人在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Targeting senescent hepatocytes for treatment of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and multi-organ dysfunction 的研究論文。
該研究定義了一組衰老肝細胞基因標簽（senescent hepatocyte gene signature，簡(jiǎn)稱(chēng)為SHGS），在此基礎上篩選了能夠選擇性清除 SHGS+ 肝細胞的候選藥物——DpC，從而改善 MASLD 及多器官功能障礙。
衰老的肝細胞在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD）中積累，并與更差的臨床結局相關(guān)。然而，它們的異質(zhì)性以及缺乏特異性標志物，使得對其進(jìn)行治療性靶向十分困難。
在這項新研究中，研究團隊利用體外和體內模型定義了衰老肝細胞基因標簽（senescent hepatocyte gene signature，簡(jiǎn)稱(chēng)為SHGS），并表明其與小鼠模型和大規模人類(lèi)隊列中 MASLD 的進(jìn)展/消退情況相一致。
單細胞核 RNA 測序和功能研究表明，SHGS+ 肝細胞源自 p21+ 細胞，喪失關(guān)鍵的肝臟功能，并釋放驅動(dòng)疾病進(jìn)展的因素。其中一個(gè)因子 GDF15 會(huì )隨著(zhù) SHGS+ 負擔的加重以及病情的發(fā)展而在血液循環(huán)中增多。
通過(guò)化學(xué)篩選，研究團隊確定了能選擇性清除 SHGS+ 肝細胞并改善雄性小鼠 MASLD 的藥物——DpC（一種具有抗腫瘤活性的鐵銅螯合劑硫代氨基脲化合物Dp44mT的類(lèi)似物），值得注意的是，SHGS 富集還與其他器官的功能障礙相關(guān)。
這些發(fā)現證實(shí)了 SHGS+ 肝細胞是 MASLD 的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，并突顯了靶向衰老細胞的潛在治療策略在肝病及其他疾病中的應用前景。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57616-w
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