我們的大腦有著(zhù)一套精密的“排污系統”——位于腦膜的硬腦膜中的腦膜淋巴管，負責腦脊液（CSF）及其所含的中樞神經(jīng)系統（CNS）產(chǎn)生的代謝廢物引流至頸深淋巴結（dCLN）。自從發(fā)現腦膜淋巴管以來(lái)，來(lái)自小鼠模型和人類(lèi)的越來(lái)越多的證據表明，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，衰老的大腦會(huì )逐漸喪失這種清除廢物的能力，這種情況可能會(huì )導致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病。然而，其背后的具體神經(jīng)機制，我們仍不清楚。
2025年3月21日，圣路易斯華盛頓大學(xué) Jonathan Kipnis 團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology 的研究論文【1】。
該研究揭示了大腦“排污系統”腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )的核心作用機制，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )功能障礙通過(guò)小膠質(zhì)細胞的 IL-6 表達增加，破壞大腦皮層興奮性和抑制性突觸輸入的平衡，導致記憶缺陷。而恢復老年小鼠的腦膜淋巴管功能，能夠有效逆轉年齡相關(guān)的突觸和行為改變，改善其記憶力。
這項研究為開(kāi)發(fā)治療年齡相關(guān)認知功能下降的療法奠定了基礎，克服了傳統藥物難以突破血腦屏障到達大腦所面臨的挑戰。
研究團隊表示，物理上的血腦屏障阻礙了神經(jīng)系統疾病治療的療效，通過(guò)瞄準大腦外對大腦健康至關(guān)重要的管道網(wǎng)絡(luò )，成功改善了老年小鼠的記憶和認知，這為開(kāi)發(fā)更強大的療法來(lái)預防或延緩認知衰退打開(kāi)了一扇窗。
大腦的“排污系統”
早在 2015 年，Jonathan Kipnis 團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文【2】，首次發(fā)現了在頭骨與大腦之間存在著(zhù)腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )，它們負責清除腦脊液中的代謝廢物。這一發(fā)現改變了中樞神經(jīng)系統中不存在淋巴管的長(cháng)期認知。這套網(wǎng)絡(luò )也被認為是攻克阿爾茨海默病等神經(jīng)退行疾病的關(guān)鍵。
大腦“排污系統”故障，摧毀記憶力
為了測試小鼠的記憶力，研究團隊將兩根相同的黑桿放在籠子里，讓老年小鼠探索 20 分鐘。第二天，這些小鼠再次得到了一根黑桿，還得到了一個(gè)新物體——一個(gè)銀色的長(cháng)方體。記得玩過(guò)黑桿的小鼠會(huì )花更多時(shí)間在新物體上。但老年小鼠在兩個(gè)物體上玩耍的時(shí)間大致相同。
接下來(lái)，研究團隊通過(guò)兩種方式模擬了腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )功能障礙：
1、手術(shù)結扎：阻斷小鼠頸部深層淋巴引流；
2、基因干預：阻斷淋巴管生長(cháng)因子 VEGF-C/D；
結果顯示，4 周后小鼠出現了驚人變化：物體識別能力下降 50%，面對新物體毫無(wú)興趣；空間記憶受損，在 Y 型水迷宮中失去方向感；關(guān)鍵腦區（前額葉皮層）突觸失衡，抑制性信號減少 20%。
揭開(kāi)幕后黑手——小膠質(zhì)細胞
通過(guò)單細胞測序技術(shù)，研究團隊發(fā)現，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )功能障礙導致了小膠質(zhì)細胞體積增大 20%，導致它們進(jìn)入亢奮狀態(tài)；溶酶體數量激增，細胞進(jìn)入“過(guò)度清潔”模式；S100A8/A9 蛋白異常表達，釋放損傷相關(guān)分子信號。
最關(guān)鍵的是，阻斷小膠質(zhì)細胞功能后，所有異常癥狀消失！這表明了小膠質(zhì)細胞正是連接淋巴系統與神經(jīng)元的關(guān)鍵中間介質(zhì)。
研究團隊進(jìn)一步鎖定了關(guān)鍵炎癥因子——IL-6，具體來(lái)說(shuō)，腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )受損嚴重時(shí)，大腦中會(huì )堆積大量廢物，此時(shí)清理廢物的重擔就落在了大腦中的免疫細胞——小膠質(zhì)細胞上，導致小膠質(zhì)細胞不堪重負、精疲力竭。此時(shí)小膠質(zhì)細胞發(fā)揮求救信號，產(chǎn)生大量 IL-6，導致大腦中 IL-6 水平提高數倍，直接導致抑制性突觸減少，改變了大腦連接方式，并影響大腦的正常功能。這一發(fā)現也解釋了為何阿爾茨海默病患者的腦脊液中 IL-6 水平異常升高。
逆轉時(shí)光：增強老年大腦的“排污系統”
接下來(lái)，研究團隊通過(guò)向老年小鼠腦膜注射表達 VEGF-C 的 AAV 基因療法，以刺激淋巴管生長(cháng)，結果顯示，與未接受治療的老年小鼠相比，該療法顯著(zhù)恢復了老年小鼠腦膜淋巴管功能，并將突觸功能恢復到了年輕水平，且空間記憶力得到了顯著(zhù)改善。
除了改善老年小鼠的記憶力外，這種增強腦膜淋巴管的療法還導致了 IL-6 水平下降，從而恢復大腦的降噪系統。
這些研究結果表明，改善腦膜淋巴管的健康，可以保持或恢復認知能力。
該研究的核心發(fā)現：
● 腦膜淋巴管功能障礙會(huì )破壞大腦皮質(zhì)興奮/抑制平衡，并損害記憶；
● 受損的腦膜淋巴管重塑小膠質(zhì)細胞的特性和功能；
● 小膠質(zhì)細胞依的過(guò)量 IL-6 介導了神經(jīng)突觸和行為改變；
● 增強腦膜淋巴管，可緩解年齡相關(guān)的神經(jīng)和認知衰退。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究不僅揭示了大腦“排污系統”腦膜淋巴管網(wǎng)絡(luò )的核心作用機制，更打開(kāi)了“神經(jīng)免疫調控”的新紀元。在腦膜淋巴管發(fā)現十周年之際，這項新研究進(jìn)一步揭示了該系統對大腦健康的重要性——健康的大腦不僅需要聰明的神經(jīng)元，更需要暢通的“排污網(wǎng)絡(luò )”。更重要的是，位于大腦外側的淋巴管更容易靶向，這為大腦疾病的治療開(kāi)辟了新方向。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7
2. https://www.nature.com/articles/nature14432
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
