我們的大腦有著一套精密的“排污系統(tǒng)”——位于腦膜的硬腦膜中的腦膜淋巴管，負責腦脊液（CSF）及其所含的中樞神經系統(tǒng)（CNS）產生的代謝廢物引流至頸深淋巴結（dCLN）。自從發(fā)現腦膜淋巴管以來，來自小鼠模型和人類的越來越多的證據表明，隨著年齡的增長，衰老的大腦會逐漸喪失這種清除廢物的能力，這種情況可能會導致阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病。然而，其背后的具體神經機制，我們仍不清楚。
2025年3月21日，圣路易斯華盛頓大學 Jonathan Kipnis 團隊在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Meningeal lymphatics-microglia axis regulates synaptic physiology 的研究論文【1】。
該研究揭示了大腦“排污系統(tǒng)”腦膜淋巴管網絡的核心作用機制，腦膜淋巴管網絡功能障礙通過小膠質細胞的 IL-6 表達增加，破壞大腦皮層興奮性和抑制性突觸輸入的平衡，導致記憶缺陷。而恢復老年小鼠的腦膜淋巴管功能，能夠有效逆轉年齡相關的突觸和行為改變，改善其記憶力。
這項研究為開發(fā)治療年齡相關認知功能下降的療法奠定了基礎，克服了傳統(tǒng)藥物難以突破血腦屏障到達大腦所面臨的挑戰(zhàn)。
研究團隊表示，物理上的血腦屏障阻礙了神經系統(tǒng)疾病治療的療效，通過瞄準大腦外對大腦健康至關重要的管道網絡，成功改善了老年小鼠的記憶和認知，這為開發(fā)更強大的療法來預防或延緩認知衰退打開了一扇窗。
大腦的“排污系統(tǒng)”
早在 2015 年，Jonathan Kipnis 團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文【2】，首次發(fā)現了在頭骨與大腦之間存在著腦膜淋巴管網絡，它們負責清除腦脊液中的代謝廢物。這一發(fā)現改變了中樞神經系統(tǒng)中不存在淋巴管的長期認知。這套網絡也被認為是攻克阿爾茨海默病等神經退行疾病的關鍵。
大腦“排污系統(tǒng)”故障，摧毀記憶力
為了測試小鼠的記憶力，研究團隊將兩根相同的黑桿放在籠子里，讓老年小鼠探索 20 分鐘。第二天，這些小鼠再次得到了一根黑桿，還得到了一個新物體——一個銀色的長方體。記得玩過黑桿的小鼠會花更多時間在新物體上。但老年小鼠在兩個物體上玩耍的時間大致相同。
接下來，研究團隊通過兩種方式模擬了腦膜淋巴管網絡功能障礙：
1、手術結扎：阻斷小鼠頸部深層淋巴引流；
2、基因干預：阻斷淋巴管生長因子 VEGF-C/D；
結果顯示，4 周后小鼠出現了驚人變化：物體識別能力下降 50%，面對新物體毫無興趣；空間記憶受損，在 Y 型水迷宮中失去方向感；關鍵腦區(qū)（前額葉皮層）突觸失衡，抑制性信號減少 20%。
揭開幕后黑手——小膠質細胞
通過單細胞測序技術，研究團隊發(fā)現，腦膜淋巴管網絡功能障礙導致了小膠質細胞體積增大 20%，導致它們進入亢奮狀態(tài)；溶酶體數量激增，細胞進入“過度清潔”模式；S100A8/A9 蛋白異常表達，釋放損傷相關分子信號。
最關鍵的是，阻斷小膠質細胞功能后，所有異常癥狀消失！這表明了小膠質細胞正是連接淋巴系統(tǒng)與神經元的關鍵中間介質。
研究團隊進一步鎖定了關鍵炎癥因子——IL-6，具體來說，腦膜淋巴管網絡受損嚴重時，大腦中會堆積大量廢物，此時清理廢物的重擔就落在了大腦中的免疫細胞——小膠質細胞上，導致小膠質細胞不堪重負、精疲力竭。此時小膠質細胞發(fā)揮求救信號，產生大量 IL-6，導致大腦中 IL-6 水平提高數倍，直接導致抑制性突觸減少，改變了大腦連接方式，并影響大腦的正常功能。這一發(fā)現也解釋了為何阿爾茨海默病患者的腦脊液中 IL-6 水平異常升高。
逆轉時光：增強老年大腦的“排污系統(tǒng)”
接下來，研究團隊通過向老年小鼠腦膜注射表達 VEGF-C 的 AAV 基因療法，以刺激淋巴管生長，結果顯示，與未接受治療的老年小鼠相比，該療法顯著恢復了老年小鼠腦膜淋巴管功能，并將突觸功能恢復到了年輕水平，且空間記憶力得到了顯著改善。
除了改善老年小鼠的記憶力外，這種增強腦膜淋巴管的療法還導致了 IL-6 水平下降，從而恢復大腦的降噪系統(tǒng)。
這些研究結果表明，改善腦膜淋巴管的健康，可以保持或恢復認知能力。
該研究的核心發(fā)現：
● 腦膜淋巴管功能障礙會破壞大腦皮質興奮/抑制平衡，并損害記憶；
● 受損的腦膜淋巴管重塑小膠質細胞的特性和功能；
● 小膠質細胞依的過量 IL-6 介導了神經突觸和行為改變；
● 增強腦膜淋巴管，可緩解年齡相關的神經和認知衰退。
總的來說，這項研究不僅揭示了大腦“排污系統(tǒng)”腦膜淋巴管網絡的核心作用機制，更打開了“神經免疫調控”的新紀元。在腦膜淋巴管發(fā)現十周年之際，這項新研究進一步揭示了該系統(tǒng)對大腦健康的重要性——健康的大腦不僅需要聰明的神經元，更需要暢通的“排污網絡”。更重要的是，位于大腦外側的淋巴管更容易靶向，這為大腦疾病的治療開辟了新方向。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00210-7
2. https://www.nature.com/articles/nature14432
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