ADC藥物來(lái)到收獲期。

第一三共德曲妥珠單抗2024年全球銷(xiāo)售約38億美元，有機構預計其2026年有望沖擊75億美金，重磅炸彈威力盡顯。

國內ADC Biotech離收獲期也正在越來(lái)越近。

3月27日，樂(lè )普生物發(fā)布2024年業(yè)績(jì)公司公告：公司實(shí)現了收入3.68億，同比增長(cháng)63.2%，其中普特利單抗銷(xiāo)售大幅放量，實(shí)現3億銷(xiāo)售收入，約為2023年1.01億的3倍。值得注意的是，過(guò)去一年里樂(lè )普生物通過(guò)產(chǎn)品商業(yè)化放量、融資配售等表現，延長(cháng)了公司的現金流管道，公司的現金及等價(jià)物與2023年基本持平（以及MRG007在2025年初出海進(jìn)一步增厚公司現金流儲備）；另外，隨著(zhù)PD-1普特利單抗商業(yè)化逐漸成熟，公司未來(lái)有更多的經(jīng)驗和資源蓄力EGFR ADC產(chǎn)品MRG003商業(yè)化。

樂(lè )普生物業(yè)績(jì)數據的漸入佳境只是淺層表象，2025年公司將迎來(lái)密集的催化因子，真正的商業(yè)化爆發(fā)期和新一波的出海浪潮即將到來(lái)。

01

003沖刺商業(yè)化：適應癥擴容在即

在FIC EGFR ADC管線(xiàn)MRG003近期歷經(jīng)了一次申報波折，這僅稍稍拖慢了商業(yè)化步伐，不影響這款國內FIC大單品的獲批終局；而MRG003更強的催化，也將在今年到來(lái)。

MRG003在鼻咽癌（NPC）的優(yōu)勢地位正在確立，其已經(jīng)集齊了FDA關(guān)于復發(fā)性或轉移性鼻咽癌（R/M NPC）的突破性療法、孤兒藥和快速通道資格。

目前，MRG003等待CDE審批的適應癥為二線(xiàn)及以上鼻咽癌，未來(lái)MRG003沖擊一線(xiàn)治療擴大適應癥空間也不在話(huà)下。樂(lè )普生物在2024 ESMO亞洲年會(huì )上最新公布的MRG003聯(lián)合PD-1普特利單抗治療R/M NPC二期數據顯示：在30例接受治療患者中（29例為PD-(L)1抗體治療后進(jìn)展），ORR達到了66.7%，DCR達到了93.3%，6個(gè)月PFS率為76.2%，其中2例患者CR、18例患者PR，療效非常驚艷；當前2024 CSCO指南一線(xiàn)治療鼻咽癌為PD-1聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合順鉑的ORR普遍在60-80%不等，≥3級不良反應率超過(guò)80%。對比之下，若未來(lái)MRG003聯(lián)合PD-1普特利單抗挑戰一線(xiàn)NPC治療將有著(zhù)很高的成功率。

MRG003更大的預期差在頭頸鱗癌（HNSCC）。

頭頸癌是全球第6大最常見(jiàn)的惡性腫瘤， 據GLOBOCAN估計全球每年新發(fā)病例約89萬(wàn)，占所有癌癥類(lèi)型的4.5%。而HNSCC占頭頸癌的90%；目前局部晚期的HNSCC主要治療手段是同步放療化療，但超過(guò)一半患者接受治療后3年內復發(fā)，復發(fā)或轉移患者5年生存率不足5%，一線(xiàn)治療為PD-1聯(lián)合療法，二線(xiàn)治療為EGFR西妥昔單抗聯(lián)合療法，再后線(xiàn)缺乏治療手段。

樂(lè )普生物在2023 ESMO大會(huì )的最新頭頸癌二期臨床數據顯示：PD-1/L1抗體耐藥二線(xiàn)頭頸癌患者中，接受2.3mg/kg MRG003治療組ORR為43%、DCR為86%，mPFS為4.2個(gè)月，mOS為11.3個(gè)月（趨近于一線(xiàn)療法的OS），相比PD-1/L1抗體在同類(lèi)病人僅有6-7個(gè)月的OS，療效極具突破性。

2024 ASCO樂(lè )普生物公布一項MRG003聯(lián)合普特利單抗治療鼻咽癌和頭頸鱗癌的 I/II 期臨床數據，其中5例可評估一線(xiàn)頭頸癌患者中，3例PR，1例SD，ORR和DCR分別為60%和80%。

盡管樣本量不大，但考慮到KEYNOTE-048研究顯示K藥聯(lián)合化療一線(xiàn)治療頭頸癌ORR為36%，MRG003聯(lián)合普特利單抗初期數據接近將ORR翻倍，顛覆性或迭代性的潛力毋庸置疑。

值得期待的是，MRG003 NPC注冊性IIb期研究結果入選2025年ASCO大會(huì )的LBA（重磅研究摘要）口頭匯報，LBA每年的入選概率大概不到0.5%，進(jìn)一步驗證了這個(gè)分子的巨大潛力。同時(shí)2025年下半年MRG003聯(lián)合普特利單抗治療一線(xiàn)頭頸癌的三期臨床數據也即將讀出，若能夠延續早期數據優(yōu)異性，出海潛力拉滿(mǎn)。

MRG003的商業(yè)化前景一片光明。

從過(guò)往解決未滿(mǎn)足臨床需求的唯一性或差異化創(chuàng )新藥的商業(yè)化作為參考，基本上均能實(shí)現上市快速放量、至少成為國內或全球潛力重磅炸彈的目標；國內案例看，復宏漢霖的PD-1斯魯利單抗瞄準小細胞肺癌未滿(mǎn)足臨床需求，刷新了ES-SCLC免疫治療患者mOS記錄；海外案例看，艾伯維的FRα ADC填補了卵巢癌后線(xiàn)治療空白，上市首年銷(xiāo)售2億美元。

同樣，MRG003未來(lái)上市之后不僅填補二線(xiàn)及后線(xiàn)鼻咽癌治療的空白，其同類(lèi)最佳的療效潛質(zhì)有望刷新全線(xiàn)免疫治療患者的OS獲益；頭頸癌領(lǐng)域，MRG003提供給二線(xiàn)及后線(xiàn)患者一種全新療效更優(yōu)的治療選擇，并且MRG003與PD-1聯(lián)用有望沖擊一線(xiàn)治療地位，同樣有望刷新全線(xiàn)免疫治療患者的OS獲益；未來(lái)，MRG003將有望成為二線(xiàn)及后線(xiàn)鼻咽癌、頭頸癌治療的“金標準”。

鼻咽癌、頭頸癌雖然市場(chǎng)空間不如肺癌、乳腺癌等大適應癥，填補臨床空白和迭代標準治療帶來(lái)的市場(chǎng)潛力不容小覷。由于早期鼻咽癌患5年者生存率極高，數據統計國內存量的一二線(xiàn)鼻咽癌患者至少超過(guò)20萬(wàn)人，這均為MRG003潛在治療患者；2023年國內頭頸癌治療藥物市場(chǎng)約45億元，主要由化療、PD-1免疫治療藥物占據。海外方面，美 林則是對Merus雙抗Petosemtamab治療一線(xiàn)、二線(xiàn)后頭頸癌的銷(xiāo)售峰值分別給到16億美元、9.47億美元；可見(jiàn)，MRG003無(wú)論在國內或者海外僅憑鼻咽癌、頭頸癌這兩個(gè)適應癥，至少有望沖擊15億美元的市場(chǎng)價(jià)值（國內海外二八開(kāi)）。

02

手握新型ADC梯隊蓄勢待發(fā)

踏入商業(yè)化蓄力期的同時(shí)，樂(lè )普生物新型ADC梯隊也開(kāi)始發(fā)力。

近年來(lái)，樂(lè )普生物ADC出海交易不斷，2023年樂(lè )普生物/康諾亞的CLDN18.2 ADC產(chǎn)品CMG901以總額11.88億美元授權給阿斯利康，2025年則是將臨床前ADC管線(xiàn)MRG007以超12億美元授權給ArriVent BioPharma，ADC領(lǐng)域創(chuàng )新能力被MNC和海外資本充分認可。

為了創(chuàng )造出更多FIC、BIC的創(chuàng )新ADC產(chǎn)品，樂(lè )普生物還開(kāi)發(fā)了新一代ADC研發(fā)平臺Hi-TOPi。Hi-TOPi針對過(guò)去和目前這一代ADC產(chǎn)品存在的問(wèn)題對各個(gè)ADC零部件做了全面的“升級”，平臺能篩選出親和力更強、內吞更快的抗體發(fā)揮ADC靶向能力，其次則是采用了血液高穩定性并在腫瘤高效釋放的Linker，Payload是新型TOP1抑制劑而非Pgp的底物（具有克服耐藥性的潛力），未來(lái)Hi-TOPi將成為樂(lè )普生物新一代ADC孵化池。

樂(lè )普生物最新進(jìn)入臨床的MRG006A管線(xiàn)便是Hi-TOPi平臺的產(chǎn)物，MRG006A是一款全球首 創(chuàng )的GPC3 ADC，采用對GPC3親和力高、內吞快的抗體，同時(shí)Payload為新型TOP1抑制劑（非Pgp底物），DAR為8；GPC3是一個(gè)超70%肝癌組織高表達的靶點(diǎn)，但在正常組織幾乎不表達，是一個(gè)非常適合作為ADC開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。MRG006A臨床前研究顯示：其在多個(gè)不同GPC3表達水平的肝癌CDX模型和PDX模型中均表現出強大且劑量依賴(lài)的抗腫瘤功能。

將視角拉回來(lái)，樂(lè )普生物在研管線(xiàn)中進(jìn)度靠前且有望接下來(lái)兌現出海潛力的ADC莫過(guò)于靶向TF的MRG004A。

組織因子（TF）靶點(diǎn)本身便是一個(gè)潛在市場(chǎng)空間較大的ADC開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)，其在多種實(shí)體瘤中存在陽(yáng)性表達，包括宮頸癌（陽(yáng)性率100%）、非小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等，這定位了其開(kāi)發(fā)上限；目前，全球TF靶點(diǎn)進(jìn)入臨床藥物屈指可數，唯一獲批的是輝瑞的TF ADC產(chǎn)品Tivdak，2024年銷(xiāo)售1.31億美元，樂(lè )普生物MRG004A目前進(jìn)度全球第二，處于I/II期臨床的數據整理階段，未來(lái)一年有望進(jìn)入注冊三期臨床。

目前MRG004A處于I/II期臨床探索在TF陽(yáng)性實(shí)體瘤的潛力（涵蓋胰腺癌、三陰性乳腺癌、宮頸癌等），其中MRG004A在被稱(chēng)為“癌王”胰腺癌適應癥上展現了超強的潛力。MRG004A在A(yíng)SCO大會(huì )公布的I/II期數據顯示，在2.0mg/kg劑量組的12名可評估胰腺癌患者中，ORR為33.3%，DCR為83.3%；在TF高表達（TF≥50%）且前線(xiàn)治療線(xiàn)數2線(xiàn)以?xún)鹊囊认侔┗颊咧校琌RR為80%，DCR為100%。

要知道，胰腺癌的5年生存率極低，并且以二線(xiàn)標準治療化療為例其有效率在6-17%，PFS只有2-3.5個(gè)，缺乏有效的治療方案。MRG004A無(wú)疑提供了一個(gè)全新的治療方案，并且尤其在胰腺癌TF高表達的部分人群中擁有巨大的潛力，由此MRG004A也獲得FDA授予在胰腺癌治療上的孤兒藥認定。

對于胰腺癌這種全球性難題，填補臨床空白的創(chuàng )新有寬廣的定價(jià)區間和巨大的市場(chǎng)潛力，例如Revolution公司RMC-6236僅在PDAC適應癥早期臨床展現出初步潛力，市值便一度突破百億美元，Jefferies預計RMC-6236僅在PDAC適應癥就有約50億美元的市場(chǎng)機會(huì )。而對于MRG004A，除了胰腺癌適應癥外其在三陰乳腺癌、宮頸癌小樣本臨床數據均展現不俗潛力，未來(lái)市場(chǎng)空間廣闊，有望在讀出早期數據后放大出海價(jià)值。

與阿斯利康合作的CMG901早在2024年4月啟動(dòng)了全球胃癌三期臨床，公司有望在未來(lái)三期讀出數據后收獲源源不斷的臨床監管里程碑及后續銷(xiāo)售分成；另外，CD20 ADC產(chǎn)品MRG001在血液瘤中大適應癥復發(fā)難治型DLBCL的早期臨床中也展現出不俗潛力，有望解決后線(xiàn)DLBCL患者的未滿(mǎn)足臨床需求。

不難看出，樂(lè )普生物正手握一大批擁有出海潛力的ADC管線(xiàn)，能夠在未來(lái)為公司提供源源不斷的現金流和持續拓展公司的價(jià)值上限。

03

手握最佳聯(lián)用組合

下一個(gè)免疫治療時(shí)代離不開(kāi)IO、ADC等迭代創(chuàng )新分子，同樣也離不開(kāi)聯(lián)合用藥。

隨著(zhù)更多“PD-1+ADC”組合開(kāi)始沖擊實(shí)體瘤一線(xiàn)治療，有“PD-1+溶瘤病毒”組合在實(shí)體瘤全球三期展現迭代性療效，可以確認未來(lái)實(shí)體瘤免疫治療的一線(xiàn)療法離不開(kāi)抗體、ADC或溶瘤病毒等的聯(lián)用，目前已經(jīng)有不少企業(yè)嘗試雙抗+ADC的組合。

據Hanson Wade 數據庫顯示，2022年啟動(dòng)的ADC臨床研究達到244項，聯(lián)合用藥有126項超過(guò)臨床數量的一般，其中ADC+IO的聯(lián)用達到58項，聯(lián)合用藥顯然是一個(gè)大趨勢。

樂(lè )普生物顯然深諳下個(gè)時(shí)代的趨勢，公司在每一個(gè)關(guān)鍵“部件”領(lǐng)域都有布局，涵蓋PD-1、TCE多抗、ADC、溶瘤病毒，盡顯公司布局前瞻性。

在聯(lián)用布局上，樂(lè )普生物區別于其他Biotech的一大差異化優(yōu)勢在于，公司擁有稀缺的溶瘤病毒資產(chǎn)CG0070權益，擁有潛在BIC的潛力。

CG0070是一種基因修飾的5型腺病毒（Ad5）溶瘤病毒，溶瘤病毒最大優(yōu)點(diǎn)在于“百搭性”，其能夠作為免疫激活和藥物遞送的工具。從樂(lè )普生物合作伙伴CG Oncology公布最新臨床BOND-003數據顯示，單藥治療110例高危卡介苗（BCG）無(wú)反應的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者中，110名患者中有82例患者實(shí)現了完全緩解（CR率74.5%），1年完全緩解率為46%；而在階段更早的CG0070聯(lián)合K藥二期臨床CORE-001數據顯示，35名患者中29名實(shí)現了完全緩解（CR率82.9%），12個(gè)月時(shí)的CR率為57.1%。

CG0070的海外數據，一方面證實(shí)了該療法潛在同類(lèi)最佳的潛力（與強生TAR- 200 療效相近），CG0070有望憑借BOND-003的數據支持獲得美國FDA的批準，另一方面也證明溶瘤病毒聯(lián)用IO療法有著(zhù)優(yōu)越的潛在價(jià)值。。

樂(lè )普生物從引進(jìn)CG0070以來(lái)一直在等待其注冊臨床的進(jìn)展，隨著(zhù)今年CG0070海外順利成藥驗證和申報上市，樂(lè )普生物即可在國內實(shí)現簡(jiǎn)潔快速的橋接臨床和推動(dòng)藥物上市，亦能占到國內PD-1聯(lián)合溶瘤病毒治療NMIBC的先機，在國內聯(lián)合治療史上又是濃墨重彩的一筆。

另外，樂(lè )普生物早早的開(kāi)展了普特利單抗分別聯(lián)用MRG003和MRG002分別探索EGFR陽(yáng)性實(shí)體瘤、HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的二期臨床，EGFR、HER2兩個(gè)靶點(diǎn)均為在多種實(shí)體瘤上高表達的熱門(mén)靶點(diǎn)，這樣的聯(lián)用布局不僅能進(jìn)一步探索組合在各類(lèi)適應癥上的廣泛潛力，同時(shí)能夠幫助過(guò)去單藥ADC治療突破后線(xiàn)治療的桎梏推進(jìn)前線(xiàn)治療，可謂一箭雙雕；普特利單抗和MRG003的聯(lián)用布局已經(jīng)前述2024 ESMO的鼻咽癌二期臨床確證了“1+1＞2”的顯著(zhù)療效，而2025H2頭頸癌三期數據驗證將進(jìn)一步打開(kāi)該聯(lián)用療法的市場(chǎng)空間。

從聯(lián)用方向角度來(lái)看，樂(lè )普生物的上限走在國內Biotech的前列，公司不僅有已商業(yè)化的PD-1單抗，同時(shí)手握多個(gè)實(shí)體瘤高表達廣譜靶點(diǎn)的ADC管線(xiàn)，以及稀缺的溶瘤病毒產(chǎn)品權益，公司有望通過(guò)合理創(chuàng )新的藥物組合機制，在更多如乳腺癌、膀胱癌、頭頸癌等大適應癥或差異化未滿(mǎn)足臨床需求去挑戰早線(xiàn)治療，若挑戰成功將收獲巨大市場(chǎng)份額，這里甚至還沒(méi)有考慮到公司早研新型TCE分子的組合。

結語(yǔ)：樂(lè )普生物正處于一個(gè)準備加速的蓄力期，MRG003的頭頸癌三期數據或國內的商業(yè)化審批都能將公司帶上一個(gè)全新的高度，這是深耕未滿(mǎn)足臨床需求和同類(lèi)首 創(chuàng )分子的正向饋贈；同時(shí)，公司前瞻性布局的一眾新型ADC分子和聯(lián)合用藥組合將在未來(lái)隨時(shí)迸發(fā)出超預期的臨床及出海價(jià)值，這家低調的Biotech正在向市場(chǎng)展示強大研發(fā)能力和其蘊含磅礴的出海價(jià)值；至于價(jià)值突破，也只是時(shí)間問(wèn)題。