胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑作為治療糖尿病和減重的肽類療法，其顯著療效受限于高昂成本和藥物短缺，導致患者難以持續(xù)用藥。如今，研究人員開發(fā)出一種直接將肽類藥物"涂"在靶向抗體上的新型給藥系統(tǒng)。小鼠實驗表明，該系統(tǒng)僅需標準劑量四分之一的GLP-1注射，即可實現(xiàn)長達15天的持續(xù)血糖控制和減重效果。
體內(nèi)抗體"涂裝"技術(shù)突破給藥難題
3月23-27日在圣地亞哥舉行的美國化學學會（ACS）春季會議上，麻省理工學院（MIT）化學教授Bradley Pentelute展示了這項突破性成果。該技術(shù)被稱為“體內(nèi)抗體涂裝”，其核心是一種由三部分組成的肽鏈：抗體結(jié)合區(qū)、藥物負載區(qū)及反應區(qū)。前兩部分分別負責錨定免疫球蛋白G（IgG）抗體和攜帶GLP-1藥物，反應區(qū)則通過共價鍵將藥物分子精準“涂”在抗體表面。
無需體外改造抗體
傳統(tǒng)長效GLP-1療法需將肽鏈與抗體在體外融合，這種做法是為了利用抗體的“保護效應”屏蔽酶的切割位點，從而延長藥物在體內(nèi)的留存時間。
但實驗室級別的抗體提取和修飾過程成本高昂。新系統(tǒng)巧妙利用人體自身抗體作為運輸載體，直接在體內(nèi)完成藥物"涂裝"。實驗顯示，在37℃生理條件下，近50%的IgG抗體成功負載GLP-1藥物。
小鼠實驗展現(xiàn)顯著療效
在2型糖尿病和代謝性肥胖小鼠模型中，單次注射該給藥系統(tǒng)后，實驗動物血糖水平持續(xù)穩(wěn)定，且都成功實現(xiàn)了為期10至15天的持續(xù)減重，且療效維持超過15天，達到了與商用司美格魯肽相似或更好的效果。值得注意的是，達到這一效果所需的藥物劑量僅為傳統(tǒng)給藥劑量的四分之一。
可用于ADC
該研究預印本已發(fā)表于bioRxiv平臺，目前正在同行評審中。Pentelute團隊進一步證明，該技術(shù)即使在存在細胞外蛋白等復雜生物環(huán)境時仍能有效工作。Pentelute透露，他們正在將技術(shù)擴展至癌癥抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，預印本中的研究顯示，他們將單甲基奧瑞他汀E（MMAE）與Tmab連接，使Tmab的Fc結(jié)構(gòu)域重鏈中高達55%的部分被修飾，藥物抗體比（DAR）為2，選擇性達99%。Pentelute表示，他們還在開發(fā)能同時“涂裝”多種藥物的升級版系統(tǒng)。
似乎已在產(chǎn)業(yè)化進程中
目前該技術(shù)已申請MIT臨時專利。研究人員認為，這種給藥方式有望大幅降低肽類療法成本，同時提升藥物穩(wěn)定性和作用時長。
Pentelute表示，隨著這類新技術(shù)的涌現(xiàn)，未來肽類療法的有效性和可及性都將獲得質(zhì)的飛躍。
值得一提的是，部分研究合作者與制藥企業(yè)存在公開的商業(yè)關(guān)聯(lián)。例如合著者之一的Katsushi Kitahara和住友制藥，或許未來這一技術(shù)的授權(quán)會落入一家日本藥企。
參考來源：
Katsushi Kitahara et al, In vivo Antibody Painting for Next Generation Weight Loss Drugs, bioRxiv (2024). DOI: 10.1101/2024.08.22.609257
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