胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑作為治療糖尿病和減重的肽類(lèi)療法，其顯著療效受限于高昂成本和藥物短缺，導(dǎo)致患者難以持續(xù)用藥。如今，研究人員開(kāi)發(fā)出一種直接將肽類(lèi)藥物"涂"在靶向抗體上的新型給藥系統(tǒng)。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，該系統(tǒng)僅需標(biāo)準(zhǔn)劑量四分之一的GLP-1注射，即可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)15天的持續(xù)血糖控制和減重效果。
體內(nèi)抗體"涂裝"技術(shù)突破給藥難題
3月23-27日在圣地亞哥舉行的美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)（ACS）春季會(huì)議上，麻省理工學(xué)院（MIT）化學(xué)教授Bradley Pentelute展示了這項(xiàng)突破性成果。該技術(shù)被稱(chēng)為“體內(nèi)抗體涂裝”，其核心是一種由三部分組成的肽鏈：抗體結(jié)合區(qū)、藥物負(fù)載區(qū)及反應(yīng)區(qū)。前兩部分分別負(fù)責(zé)錨定免疫球蛋白G（IgG）抗體和攜帶GLP-1藥物，反應(yīng)區(qū)則通過(guò)共價(jià)鍵將藥物分子精準(zhǔn)“涂”在抗體表面。
無(wú)需體外改造抗體
傳統(tǒng)長(zhǎng)效GLP-1療法需將肽鏈與抗體在體外融合，這種做法是為了利用抗體的“保護(hù)效應(yīng)”屏蔽酶的切割位點(diǎn)，從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的留存時(shí)間。
但實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的抗體提取和修飾過(guò)程成本高昂。新系統(tǒng)巧妙利用人體自身抗體作為運(yùn)輸載體，直接在體內(nèi)完成藥物"涂裝"。實(shí)驗(yàn)顯示，在37℃生理?xiàng)l件下，近50%的IgG抗體成功負(fù)載GLP-1藥物。
小鼠實(shí)驗(yàn)展現(xiàn)顯著療效
在2型糖尿病和代謝性肥胖小鼠模型中，單次注射該給藥系統(tǒng)后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血糖水平持續(xù)穩(wěn)定，且都成功實(shí)現(xiàn)了為期10至15天的持續(xù)減重，且療效維持超過(guò)15天，達(dá)到了與商用司美格魯肽相似或更好的效果。值得注意的是，達(dá)到這一效果所需的藥物劑量?jī)H為傳統(tǒng)給藥劑量的四分之一。
可用于ADC
該研究預(yù)印本已發(fā)表于bioRxiv平臺(tái)，目前正在同行評(píng)審中。Pentelute團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明，該技術(shù)即使在存在細(xì)胞外蛋白等復(fù)雜生物環(huán)境時(shí)仍能有效工作。Pentelute透露，他們正在將技術(shù)擴(kuò)展至癌癥抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，預(yù)印本中的研究顯示，他們將單甲基奧瑞他汀E（MMAE）與Tmab連接，使Tmab的Fc結(jié)構(gòu)域重鏈中高達(dá)55%的部分被修飾，藥物抗體比（DAR）為2，選擇性達(dá)99%。Pentelute表示，他們還在開(kāi)發(fā)能同時(shí)“涂裝”多種藥物的升級(jí)版系統(tǒng)。
似乎已在產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中
目前該技術(shù)已申請(qǐng)MIT臨時(shí)專(zhuān)利。研究人員認(rèn)為，這種給藥方式有望大幅降低肽類(lèi)療法成本，同時(shí)提升藥物穩(wěn)定性和作用時(shí)長(zhǎng)。
Pentelute表示，隨著這類(lèi)新技術(shù)的涌現(xiàn)，未來(lái)肽類(lèi)療法的有效性和可及性都將獲得質(zhì)的飛躍。
值得一提的是，部分研究合作者與制藥企業(yè)存在公開(kāi)的商業(yè)關(guān)聯(lián)。例如合著者之一的Katsushi Kitahara和住友制藥，或許未來(lái)這一技術(shù)的授權(quán)會(huì)落入一家日本藥企。
參考來(lái)源：
Katsushi Kitahara et al, In vivo Antibody Painting for Next Generation Weight Loss Drugs, bioRxiv (2024). DOI: 10.1101/2024.08.22.609257
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