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CPHI制藥在線 資訊 Nature Biotechnology:陳佳/楊力團(tuán)隊(duì)開發(fā)精準(zhǔn)高效的新型RNA編輯系統(tǒng)——RtABE

Nature Biotechnology:陳佳/楊力團(tuán)隊(duì)開發(fā)精準(zhǔn)高效的新型RNA編輯系統(tǒng)——RtABE

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來源:生物世界
  2025-03-28
2025年3月26日,陳佳團(tuán)隊(duì)和楊力團(tuán)隊(duì)合作在《Nature Biotechnology》發(fā)表研究,開發(fā)出高效精準(zhǔn)的RNA編輯系統(tǒng)RtABE,為疾病治療帶來新希望。

各種可編程的、位點(diǎn)特異性的基因編輯工具的開發(fā),為糾正致病基因突變提供了新方法和新策略,包括新興的 RNA 編輯技術(shù)。與 DNA 編輯不同,RNA 編輯只會(huì)瞬時(shí)改變由 DNA 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的 RNA 轉(zhuǎn)錄本,從而避免了 DNA 編輯脫靶所帶來的長期安全性風(fēng)險(xiǎn)。

目前已報(bào)道有兩種腺苷脫氨酶 ADAR(adenosine deaminase acting on RNA)依賴的靶向 RNA 腺苷至肌苷(A-to-I)的編輯系統(tǒng)。一種系統(tǒng)是使用外源 ADAR 與不同的定位蛋白融合表達(dá),并通過導(dǎo)向 RNA 定位在轉(zhuǎn)錄本靶向位點(diǎn)誘導(dǎo) RNA 編輯,但外源 ADAR 蛋白的高表達(dá)會(huì)在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)誘發(fā)嚴(yán)重的脫靶效應(yīng)。另一種是通過招募細(xì)胞內(nèi)源 ADAR 蛋白在在靶向位點(diǎn)介導(dǎo) RNA 編輯的系統(tǒng),這類系統(tǒng)不會(huì)引起脫靶效應(yīng),但內(nèi)源 ADAR 蛋白的靶向序列偏好性以及在不同組織細(xì)胞中的表達(dá)水平限制了這類系統(tǒng)的編輯范圍和編輯效率。

因此,開發(fā)一種低脫靶且編輯范圍寬的 RNA 編輯系統(tǒng),對(duì)于 RNA 基礎(chǔ)研究和相關(guān)疾病的治療具有重要的意義。

2025年3月26日,上??萍即髮W(xué)陳佳團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力團(tuán)隊(duì)合作,在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為:Specific and efficient RNA A-to-I editing through cleavage of an ADAR inhibitor 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種高效、精準(zhǔn)且具有廣泛編輯范圍的 RNA 腺苷堿基編輯系統(tǒng)——RtABE(RNA transformer Adenosine Base Editor)。

首先,研究團(tuán)隊(duì)對(duì) ADAR2 脫氨結(jié)構(gòu)域(ADAR2DD)具有潛在抑制作用的蛋白結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了篩選,發(fā)現(xiàn)某些胞苷脫氨酶家族 APOBEC 的脫氧胞苷脫氨酶抑制結(jié)構(gòu)域(deoxycytidine deaminase inhibitor,dCDI)也可以作為 ADAR 抑制劑(ADAR inhibitor,ADI)。在RtABE系統(tǒng)中,研究團(tuán)隊(duì)將來源于人 APOBEC3 蛋白的 ADI(A3DADI)和 ADAR2DD 融合表達(dá)從而抑制其脫氨活性。在脫靶位點(diǎn),由于 A3DADI 和 ADAR2DD 的融合連接,ADAR2DD 蛋白保持無活性狀態(tài);而在靶向位點(diǎn)處,通過工程化改造的導(dǎo)向 RNA(engineered ADAR guide RNA,eagRNA),招募分裂的 TEV 蛋白酶和 ADAR2DD-A3DADI 的融合蛋白,切除 A3DADI 結(jié)構(gòu)域,將 ADAR2DD 蛋白由抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài),完成靶向編輯。

為了進(jìn)一步提高 RtABE 的精準(zhǔn)性,研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白質(zhì)工程引入了 ADAR2DD(K475Q+E488Q)和ADAR2DD(K475I+S486A)兩種突變體,得到了 RtABE_V1 和 RtABE_V2 系統(tǒng)。RtABE 在全轉(zhuǎn)錄組范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)了脫靶效應(yīng)的顯著降低,同時(shí)保持了在靶向位點(diǎn)處的高編輯效率。

高編輯效率

RtABE工作機(jī)制示意圖

相對(duì)于使用工程化 RNA 招募內(nèi)源 ADAR 的 RNA 編輯器,RtABE 系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了在更大的編輯范圍內(nèi)的高效編輯(例如,UAN,AAN,CAN和GAN)。此外,研究團(tuán)隊(duì)將 RtABE 包裝到單一的腺相關(guān)病毒(AAV)后遞送至 Hurler 綜合征(粘多糖病I型)模型小鼠中。經(jīng)檢測(cè),RtABE 系統(tǒng)在 Hurler 綜合征模型小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了長期、高效和精準(zhǔn)的 RNA A-to-I 堿基編輯,同時(shí)并未在 RtABE 處理過的小鼠的肝臟中檢測(cè)到顯著性的脫靶編輯。因此,RtABE 是一種精準(zhǔn)、高效的 RNA 堿基編輯系統(tǒng),且具有廣泛的編輯范圍。

基于研究團(tuán)隊(duì)在疾病模型小鼠中的研究結(jié)果,RtABE 為遺傳性疾病以及其他人類嚴(yán)重疾病的潛在臨床治療應(yīng)用提供了新希望。

上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院基因編輯中心陳佳教授及復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院楊力研究員為該論文的共同通訊作者。上??萍即髮W(xué)陳佳課題組博士研究生李光業(yè)、陳果,中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生袁國華,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院實(shí)驗(yàn)師韋佳為該論文共同第一作者。上海科技大學(xué)陳佳課題組聚焦于新型基因編輯技術(shù)的構(gòu)建與應(yīng)用。

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2025年3月25日,上海科技大學(xué)陳佳團(tuán)隊(duì)在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為:Leveraging base excision repair for efficient adenine base editing of mitochondrial DNA 的研究論文,帶來了線粒體基因編輯的“超能武器”。

該研究揭示了線粒體 DNA 腺嘌呤堿基編輯器 TALED 的工作機(jī)制,并進(jìn)一步開發(fā)出了一系列增強(qiáng)型工具——eTALED6,顯著提升了線粒體基因編輯的效率與精準(zhǔn)度,為線粒體疾病建模和治療提供了新工具。

線粒體 DNA 腺嘌呤堿基編輯器 TALED

上??萍即髮W(xué)陳佳教授為論文通訊作者,陳佳課題組博士研究生樊煜航、許文超,中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生高寶青為論文共同第一作者。

論文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02591-2

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02608-w

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