Nature：張二荃團(tuán)隊(duì)證明調(diào)控晝夜節(jié)律的核心組分RUVBL2是真核生物鐘的共同起源分子

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來源：生物世界

2025-03-28

張二荃團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表研究，揭示RUVBL2作為真核生物生物鐘核心組件的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制，提出新的進(jìn)化假設(shè)。

24 小時(shí)的晝夜節(jié)律廣泛存在于地球上的生物體中，晝夜節(jié)律在維持生理穩(wěn)態(tài)和人體健康中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其紊亂可能引發(fā)睡眠障礙、肥胖、免疫力下降等問題，并增加癌癥及精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

生物鐘是晝夜節(jié)律的分子機(jī)制，以轉(zhuǎn)錄-翻譯負(fù)反饋環(huán)路（transcription–translation feedback loop，TTFL）的形式發(fā)揮功能。從藍(lán)藻到真核生物再到人類，生物鐘始終精準(zhǔn)運(yùn)轉(zhuǎn)。然而，單靠 TTFL 機(jī)制，難以解釋真核生物的生物鐘起源及其 24 小時(shí)震蕩的維持，因此，晝夜節(jié)律的調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

近日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，揭示了跨越 35 億年進(jìn)化史的生物鐘核心引擎——一個(gè)以“慢動(dòng)作”工作的分子計(jì)時(shí)器。

該研究來自北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院張二荃團(tuán)隊(duì)，論文題為：The P-loop NTPase RUVBL2 is a conserved clock component across eukaryotes。

該研究證實(shí)了 RUVBL2 作為核心生物鐘組分的作用，還揭示了其 ATP 酶活性如何以類似于藍(lán)藻中的 KaiC 的機(jī)制調(diào)節(jié)真核生物的晝夜節(jié)律。這一發(fā)現(xiàn)豐富了真核生物鐘的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，并提出了低活性的 ATP 酶作為生物鐘起源核心組分的進(jìn)化假設(shè)，在進(jìn)化生物學(xué)和生物鐘研究領(lǐng)域具有重要意義。

RUVBL2

生物鐘的未解之謎

生物鐘的轉(zhuǎn)錄-翻譯負(fù)反饋環(huán)路（TTFL）模型已于 2017 年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，但仍存在三大謎團(tuán)：

1、能量悖論：維持 TTFL 需消耗細(xì)胞 75% 的能量，這與生命追求能量效率的本能相悖；

2、速度矛盾：人工重建的轉(zhuǎn)錄振蕩周期僅 1.5-6 小時(shí)，遠(yuǎn)短于自然 24 小時(shí)節(jié)律；

3、進(jìn)化斷層：動(dòng)植物的生物鐘蛋白缺乏同源性，暗示了生物鐘可能多次獨(dú)立起源。

藍(lán)藻的 KaiC 蛋白曾給出啟示：這個(gè)每天僅水解 15 個(gè)ATP的“超慢”酶活，成就了 24 小時(shí)節(jié)律。但學(xué)界長(zhǎng)期認(rèn)為這種機(jī)制僅存于原核生物之中。

RUVBL2：真核生物的“分子計(jì)時(shí)器”

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過大規(guī)模 CRISPR 基因篩選，發(fā)現(xiàn) ATP 酶 RUVBL2 可能是真核生物版的 KaiC：

超慢酶活：每天僅水解 13 個(gè)ATP，是普通 ATP 酶的百萬分之一；

精準(zhǔn)調(diào)控：突變其 ATP 酶活性可精確調(diào)節(jié)晝夜周期（22小時(shí)→30小時(shí)）；

跨物種保守：人類、果蠅、真菌中均存在同源蛋白，與核心生物鐘蛋白物理互作；

從實(shí)驗(yàn)室到自然界

研究團(tuán)隊(duì)通過多物種驗(yàn)證，構(gòu)建完整證據(jù)鏈：

果蠅實(shí)驗(yàn)：抑制 RUVBL 的同源蛋白 Repitn，導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂；

真菌模型：Ruvbl2 突變體在恒暗條件下完全喪失生長(zhǎng)節(jié)律；

植物證據(jù)：擬南芥 CCA1/TOC1 生物鐘蛋白與 RUVBL 存在直接互作。

這些發(fā)現(xiàn)表明，RUVBL2 作為保守的低活性 ATP 酶，在調(diào)控真核生物鐘周期方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

值得一提的是，使用抗癌藥物 CB-6644 抑制 RUVBL2 活性，可劑量依賴性延長(zhǎng)晝夜周期，為開發(fā)新型生物鐘調(diào)節(jié)劑指明方向。

改寫教科書的新模型

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)新假設(shè)：在遠(yuǎn)古生命起源階段，隨著原始生物鐘的出現(xiàn)，低活性的 P-loop ATP 酶成為生物鐘系統(tǒng)的核心組件。在藍(lán)藻中，KaiC 結(jié)合 KaiA 和 KaiB 組成了一個(gè)連接到 TTFL 的強(qiáng)大振蕩器，而在真核生物中，含有 P 環(huán)的 AAA+ ATP 酶 RUVBL2 及其同源蛋白通過與 TTFL 生物鐘蛋白相互作用，參與生物鐘調(diào)控。KaiC 和 RUVBL2 極低的 ATP 酶活性共同決定了生物鐘的 24 小時(shí)節(jié)律振蕩，這一機(jī)制或許是生物鐘系統(tǒng)進(jìn)化的共同特征。

生物鐘系統(tǒng)進(jìn)化

綜上所述，該研究證實(shí)了 RUVBL2 作為核心生物鐘組分的作用，還揭示了其 ATP 酶活性如何以類似 KaiC 的機(jī)制調(diào)節(jié)真核生物的晝夜節(jié)律。這一發(fā)現(xiàn)豐富了真核生物鐘的分子調(diào)節(jié)機(jī)制，并提出了低活性的 ATP 酶作為生物鐘起源核心組分的進(jìn)化假設(shè)，在進(jìn)化生物學(xué)和生物鐘研究領(lǐng)域具有重要意義。

進(jìn)化生物學(xué)和生物鐘研究領(lǐng)域

藝術(shù)化呈現(xiàn)的生物鐘起源模型（由徐占聰設(shè)計(jì)完成），這個(gè)ATP酶驅(qū)動(dòng)的沙漏隱喻了極慢的水解酶動(dòng)力學(xué)決定了振蕩的速度，促成了24小時(shí)的晝夜節(jié)律。背景中組成六聚體的RUVBL2是真菌、果蠅、植物和小鼠生物鐘系統(tǒng)中的共同起源分子。

北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院張二荃研究員為論文通訊作者。張二荃實(shí)驗(yàn)室博士生廖媚妹、劉艷琴、徐占聰為論文共同第一作者。

2023年11月27日，張二荃團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Prolonged sleep deprivation induces a cytokine storm-like syndrome in mammals 的研究論文，該論文入選了“Best of Cell 2024”榜單。

該研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期睡眠剝奪觸發(fā)小鼠危及生命的細(xì)胞因子風(fēng)暴，并進(jìn)一步闡明了背后的機(jī)制——睡眠剝奪誘導(dǎo) PGD2 在大腦內(nèi)積累，隨后 ABCC4 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的腦源性 PGD2 外排穿過血腦屏障，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴樣表型和多器官功能障礙綜合征（MODS）。