Nature：破解癌細(xì)胞化療耐藥新機(jī)制，一作已回國(guó)加入中國(guó)科學(xué)院

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-28

2025年3月26日，《Nature》發(fā)表研究，揭示VPS35蛋白調(diào)控癌細(xì)胞氧化應(yīng)激機(jī)制，為破解卵巢癌耐藥難題提供新靶點(diǎn)及抗癌策略。

活性氧（ROS）是包括癌癥以及神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的人類病理的基礎(chǔ)。然而，通過(guò)其半胱氨酸殘基感知活性氧水平并調(diào)節(jié)其生成的蛋白質(zhì)，目前仍不明確。

最近，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，揭示了癌細(xì)胞感知氧化應(yīng)激的全新機(jī)制——VPS35 蛋白通過(guò)感知活性氧（ROS）信號(hào)調(diào)控線粒體功能，最終決定癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的生死抉擇。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅刷新了科學(xué)界對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳遞的認(rèn)知，更為破解卵巢癌等惡性腫瘤的耐藥難題提供了全新靶點(diǎn)。

該研究以：Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation 為題，于 2025 年 3 月 26 日發(fā)表在了 Nature 期刊，該研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）水平通過(guò) VPS35 傳遞至質(zhì)膜，從而調(diào)節(jié)線粒體翻譯，將細(xì)胞質(zhì)中的活性氧感知與線粒體中的活性氧生成聯(lián)系起來(lái)。

張俊兵博士為論文第一作者兼共同通訊作者，張俊兵博士已于 2025 年 2 月加入中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所，任研究員。

論文第一作者

活性氧：癌細(xì)胞的雙刃劍

活性氧（ROS）如同細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)信使，低濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖，過(guò)量時(shí)則引發(fā) DNA 損傷。線粒體作為細(xì)胞的“發(fā)電廠”，正是活性氧的主要產(chǎn)地。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，抗癌藥物通過(guò)升高活性氧水平殺死癌細(xì)胞，但這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)：某些癌細(xì)胞竟能通過(guò)主動(dòng)調(diào)低線粒體活性來(lái)化解藥物攻擊！

關(guān)鍵突破：研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)性堿基編輯和計(jì)算篩選，對(duì) 25000 多個(gè)蛋白質(zhì)的半胱氨酸位點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)性篩選，最終鎖定逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（retromer complex）核心蛋白 VPS35 的兩個(gè)關(guān)鍵氧化感應(yīng)位點(diǎn)——C653 和 C673。

VPS35：細(xì)胞內(nèi)的氧化警報(bào)器

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫（H?O?）水平升高時(shí)：

1、警報(bào)觸發(fā)： H?O? 使 VPS35 的 C653/C673 位點(diǎn)發(fā)生修飾；

2、系統(tǒng)解體：氧化后的 VPS35 無(wú)法維持逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致這個(gè)復(fù)合體分崩離析；

3、運(yùn)輸中斷：逆轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體底物 SLC7A1 無(wú)法抵達(dá)細(xì)胞膜，切斷精氨酸供應(yīng)；

4、能量調(diào)控：線粒體翻譯停工，活性氧產(chǎn)量驟降，癌細(xì)胞進(jìn)入低耗能保護(hù)模式。

細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫（H?O?）水平升高時(shí)

破解卵巢癌耐藥密碼

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：

預(yù)后指標(biāo)： VPS35 高表達(dá)的卵巢癌患者鉑類藥物敏感期延長(zhǎng) 6.8 個(gè)月；

耐藥模型：人為降低 VPS35 水平或模擬其氧化狀態(tài)，癌細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥性提升 15 倍；

分子證據(jù)：鉑類耐藥復(fù)發(fā)的腫瘤組織中，VPS35 表達(dá)量普遍低于初治腫瘤。

機(jī)制揭秘：通過(guò)“線粒體翻譯減速→活性氧生成減少→藥物殺傷失效”的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，癌細(xì)胞成功構(gòu)筑起耐藥防線。這解釋了為何傳統(tǒng)抗氧化療法在某些場(chǎng)景下適得其反。

改寫抗癌策略的新曙光

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞質(zhì)到線粒體的全新活性氧信號(hào)通路，表明了線粒體翻譯速率可作為動(dòng)態(tài)調(diào)控靶點(diǎn)，提示了聯(lián)合抑制 VPS35 氧化通路可能增強(qiáng)化療敏感性。

在此基礎(chǔ)上，我們可以開發(fā)針對(duì) VPS35 氧化位點(diǎn)的小分子抑制劑、建立線粒體翻譯活性檢測(cè)的臨床評(píng)估體系，探索“代謝重編程+化療”的聯(lián)合治療方案。

這項(xiàng)研究猶如為抗癌戰(zhàn)爭(zhēng)點(diǎn)亮了新的戰(zhàn)略地圖。當(dāng)我們破解了癌細(xì)胞通過(guò)“氧化警報(bào)系統(tǒng)”逃逸殺傷的密碼，距離精準(zhǔn)瓦解腫瘤耐藥防線又近了一步?；蛟S在不遠(yuǎn)的未來(lái)，通過(guò)調(diào)控這個(gè)精妙的分子開關(guān)，我們就能讓更多化療藥物面對(duì)癌細(xì)胞重新亮劍。

張俊兵，于山東大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院獲得學(xué)士和碩士學(xué)位，2019年于北京生命科學(xué)研究所獲得博士學(xué)位，2019-2024年在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院進(jìn)行博士后研究，此后在哈佛大學(xué)任講師，2025年2月加入中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所，任研究員，建立細(xì)胞代謝與疾病干預(yù)實(shí)驗(yàn)室。

2023年5月，張俊兵作為第一作者兼共同通訊作者，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway（系統(tǒng)性識(shí)別抗癌藥物靶點(diǎn)揭示了一條從細(xì)胞核到線粒體的活性氧感應(yīng)通路）的研究論文。