中國ADC出海的標志性項目之一，也是老牌藥企石藥集團首次將創(chuàng )新藥全球權益授權出海的戰略性項目，最近傳出了一個(gè)讓人失望的消息。

3月20日，石藥的海外合作伙伴美國Elevation Oncology宣布，終止從石藥引進(jìn)的Claudin18.2 ADC項目EO-3021/SYSA1801。

該項目于2022年7月被Elevation從石藥引進(jìn)，不到三年后，其美國臨床一期數據讓Elevation方感到“深感失望（deeply disappointed）”：雖然安全性良好，但比較其他Claudin18.2 ADC沒(méi)有表現出足夠的競爭力，“不符合我們的成功標準，也不足以為患者提供有競爭力的收益風(fēng)險概況”。

這個(gè)靶點(diǎn)之所以受人關(guān)注，是因為這是一個(gè)被中國生物制藥圈“炒熱”的靶點(diǎn)，被認為是另一個(gè)“HER2”。在三年前的一次生物制藥產(chǎn)業(yè)大會(huì )上，上海東方醫院一名著(zhù)名KOL笑稱(chēng)：“中國已經(jīng)有十幾家公司在做Claudin18.2管線(xiàn)了吧？”在該靶點(diǎn)上，中國不只是追隨者，甚至在臨床開(kāi)發(fā)上已成全球的“領(lǐng)導者”。

但無(wú)論資產(chǎn)質(zhì)量本身如何，Claudin18.2有不同技術(shù)路線(xiàn)，其中 ADC 同質(zhì)化競爭嚴重、BD難度加大已是不爭的事實(shí)，尤其是對于中國的管線(xiàn)來(lái)說(shuō)。EO-3021是近年石藥BD交易的代表管線(xiàn)之一，其海外合作終止，為石藥出海和創(chuàng )新轉型帶去了一些不確定性。

這次結果與此前在中國做的臨床結果差距較大。業(yè)內人士認為，當中可能有試驗設計、人種差異等問(wèn)題。“這不意味著(zhù)是石藥的問(wèn)題，這是中國創(chuàng )新藥出海，不斷遇到的新問(wèn)題之一。”

消息公布后，押注此重磅產(chǎn)品的Elevation股價(jià)盤(pán)前大跌41%，目前市值在1700多萬(wàn)美元。石藥股價(jià)也在連日上漲后首跌，21號周五股價(jià)跌幅6.37%，周一、周二開(kāi)盤(pán)繼續下跌，目前市值540億港元左右。

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中美數據為何存在大差距？

Elevation在2022年7月從石藥手里引進(jìn)了EO-3021/SYSA1801，當時(shí)的價(jià)格是首付款2700萬(wàn)美元，里程碑付款11.68億美元，以及一定比例的銷(xiāo)售分成。

很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，EO-3021是Elevation手上唯一的管線(xiàn)。

30多個(gè)月過(guò)去，最終，這個(gè)讓石藥的biotech伙伴失望的美國臨床數據，是22.2%的客觀(guān)反應率（ORR）和72.2%的疾病控制率（DCR）。這個(gè)數據，同為ADC，EO-3021的 ORR 明顯低于榮昌的 RC118，且與主流單抗、CAR-T 比也無(wú)優(yōu)勢。

實(shí)際上早在2024年8月，Elevation就公布了這個(gè)臨床結果，如今放棄這條管線(xiàn)是在接近八個(gè)月后做出的決定。當時(shí)數據顯示和Claudin 18.2表達率直接相關(guān)，15名胃癌患者中，Claudin 18.2表達率≥ 20%的7例患者 ORR )為 42.8%，Claudin 18.2表達率<20%的8名患者則ORR為0%。

而2023年5月在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )（ASCO）公布的中國數據差距，ORR高于此次數據（22.2%）的2倍多，當時(shí)17名胃癌患者ORR達到47.1%。

中美單藥治療為何存在如此大的差距？可能是多種因素導致。

客觀(guān)上，中美兩組臨床試驗的患者篩選標準和劑量爬坡設計有不同。中國臨床試驗要求入組患者的Claudin 18.2表達率＞1%，而美國組的不作要求；中國組劑量設計分五組，從0.5mg/kg到3mg/kg，美國劑量設計則分四組，從1mg/kg到2.9mg/kg。

有業(yè)內人士稱(chēng)，不排除中國組的臨床試驗存在“挑選患者”問(wèn)題的可能，“海外數據可能更客觀(guān)點(diǎn)”。

此外試驗中很明顯的是，藥物對于Claudin 18.2高表達的患者獲益很明顯，低表達者則幾乎無(wú)獲益。對此，有從業(yè)者表示也不一定就是該靶點(diǎn)特點(diǎn)的問(wèn)題，“可能是分子沒(méi)有設計得特別適合低表達的人”。

其以經(jīng)典ADC藥物曲妥珠單抗為例，這款HER2 ADC藥物在用于治療HER2低表達的患者時(shí)也能取得很好的治療效果，“這就很考慮分子設計的功力了，如何做到Payload（細胞毒素）很少，但對腫瘤細胞的殺傷力還是足夠強。”

也可能與人種差異有關(guān)系。有熟悉Claudin 18.2 ADC產(chǎn)品人士稱(chēng)，“亞洲人和歐洲人胃癌有差異”至少是業(yè)內小范圍的共識。

關(guān)于靶點(diǎn)特點(diǎn)、人種等問(wèn)題，在全球唯一一款已上市的Claudin 18.2 ADC藥物佐妥昔單抗（來(lái)自安斯泰來(lái)）的臨床試驗結果中，也許可以得到一些驗證。

佐妥昔單抗的兩項三期臨床試驗，均將Claudin 18.2表達水平設置為≥75%。也就是說(shuō)，佐妥昔單抗可能在高表達患者中才具備很好的效果，但這部分患者可能只占胃癌患者總數的30%。不過(guò)這關(guān)乎試驗設計問(wèn)題，ADC能否在Claudin 18.2低表達患者中也發(fā)揮作用，試驗設計也許還有優(yōu)化的空間。

此外，亞洲人群從佐妥昔單抗和CAPOX的聯(lián)用方案中，獲益超過(guò)整體人群。

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Claudin 18.2“卷”出海外難度太高

Elevation并沒(méi)有在的美國臨床數據讀出后，就第一時(shí)間放棄EO-3021，在發(fā)現單藥療效不理想后，公司又繼續探索聯(lián)用方案。

2024年年底，Elevation在歐洲醫學(xué)腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）上展示了EO-3021聯(lián)用PD-1及VEGFR2單抗的臨床前數據，結果顯示出一定優(yōu)勢。小鼠模型中，EO-3021單藥治療下完全緩解（CR）率為50%，PD-1單抗單藥CR率17%，但在聯(lián)用中，CR率達到92%。

不過(guò)這依舊沒(méi)能扭轉Elevation要放棄EO-3021的決定，“盡管作為一種更可組合的ADC，我們繼續證明了差異化的安全性，但更新的療效數據表明，與其他正在開(kāi)發(fā)的Claudin 18.2 ADC相比，EO-3021的治療不符合我們的成功標準，也不足以為患者提供有競爭力的收益風(fēng)險概況”。

單藥療效不突出，聯(lián)用有潛力，Elevation依舊選擇了放棄EO-3021，這當中必然也有市場(chǎng)競爭格局的考慮：ADC既是新藥行業(yè)中的“當紅炸子雞”，尤以中國開(kāi)發(fā)者甚多。繼HER2后，Claudin 18.2 靶點(diǎn)作用機制較為明確，是ADC“熱門(mén)中的熱門(mén)”，也是消化道腫瘤中最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一。

結合藥融云全球藥物研發(fā)數據庫信息進(jìn)行不完全統計，全球有17款Claudin 18.2 ADC已進(jìn)入臨床研發(fā)階段，其中13款來(lái)自中國，除了石藥外，還有恒瑞、科倫、中國生物制藥等大型藥企，此外信達、康諾亞/樂(lè )普生物、禮新的管線(xiàn)已進(jìn)入臨床三期。

為了表達Claudin 18.2有多“卷”，有從業(yè)者回憶，一個(gè)知名PI（主要研究者）曾在大會(huì )上開(kāi)玩笑稱(chēng)，Claudin 18.2“在國內至少有18.2個(gè)管線(xiàn)”，同質(zhì)化競爭嚴重。

“卷”有“卷”的道理，Claudin 18.2靶點(diǎn)目前在胃癌領(lǐng)域顯示的潛力較大，而胃癌在我國是發(fā)病率第二高的癌種，每年新發(fā)病例數30萬(wàn)人左右；全球胃癌新藥不多，已上市的佐妥昔單抗還有較大的改進(jìn)空間。

因此國內研究者也“卷”出了成果，Claudin 18.2靶點(diǎn)的確以中國的研究為領(lǐng)先，“中國在這方面是KOL，在美國的朋友都曾經(jīng)找我聯(lián)系北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授下面的一些人，想和他們學(xué)習這個(gè)靶點(diǎn)的一些可能。”一位從業(yè)者稱(chēng)。

但另一方面，胃癌在歐美國家發(fā)病率較低，美國每年新發(fā)病例數不足3萬(wàn)例。一旦相關(guān)新藥上市，“大概率會(huì )在國內消化”，但受限于國內的支付能力，“感覺(jué)開(kāi)拓市場(chǎng)很難”，業(yè)內人士稱(chēng)，“（受試驗設計、人種等因素影響）全球多中心數據不好的確很難繼續開(kāi)發(fā)下去，國內做到后期的很可能就先在國內上市了再說(shuō)，最后看誰(shuí)的成本控制得好，誰(shuí)就能在國內市場(chǎng)賺到錢(qián)。”

至于BD，該業(yè)內人士認為“這個(gè)靶點(diǎn)很難”，國際市場(chǎng)可能已經(jīng)接近飽和。EO-3021并不是被“終止”的第一個(gè)中國Claudin 18.2 ADC，科倫博泰、禮新醫藥的兩個(gè)同靶點(diǎn)ADC管線(xiàn)權益也分別在2023年和2024年被默沙東和BMS退回。

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 “點(diǎn)燃”又“撲熄”海外biotech股價(jià)

從石藥引進(jìn)的EO-3021，作為Elevation的核心管線(xiàn)，后者股價(jià)曾一度隨該管線(xiàn)的臨床數據公布幾經(jīng)波折。

2023年5月在A(yíng)SCO上發(fā)布中國組數據后，Elevation“一戰成名”單日股價(jià)漲幅77%，市值一度達1.22億美元。

2024年8月發(fā)布美國組數據，Elevation當日股價(jià)大跌63%，市值來(lái)到3000多萬(wàn)美元。

直到日前宣布終止EO-3021的開(kāi)發(fā)，Elevation的股價(jià)又跌41%，目前市值是1700多萬(wàn)美元。

未來(lái)，Elevation可能會(huì )由“引進(jìn)”轉向自研路線(xiàn)，將重點(diǎn)轉向開(kāi)發(fā)其自主研發(fā)的HER3 ADC EO-1022。相比EO-3021，該藥的差異化在于payload用的是聚糖偶聯(lián)，大幅提高了linker（連接子）的親水性。該藥將于2026年遞交IND。

與石藥合作的另一家海外biotech Corbus Pharmaceuticals Holdings，股價(jià)走向似乎也有類(lèi)似之處。2023年2月，石藥將一款Nectin4 ADC的全球權益授權給Corbus。2024年1月在A(yíng)SCO公布中國組一期臨床數據后，Corbus股價(jià)一周內漲近4倍。

然而2025年2月，Corbus公布該管線(xiàn)在美國和英國的1期臨床數據后，股價(jià)盤(pán)中一度跌去15%。

與Elevation和Corbus的兩個(gè)BD交易，曾被形容作石藥“拯救海外biotech”的證據，甚至被拿來(lái)與康方和Summit的合作比較，后者借引進(jìn)康方的一款PD1/VEGF 雙抗市值暴漲數十億美元，躋身美國生物科技行業(yè)頭部陣營(yíng)。

石藥自身的創(chuàng )新藥管線(xiàn)并不算少，在A(yíng)DC、mRNA疫苗、減肥藥等方面都有諸多布局。然而從目前看來(lái)，兩個(gè)ADC作為出海“排頭兵”，臨床和市場(chǎng)競爭力都有些存疑，給合作方的估值帶去了不確定性。

這兩個(gè)交易也體現了我國傳統藥企在license out創(chuàng )新藥管線(xiàn)時(shí)的一些特點(diǎn)：首付款不高，合作方此前名不見(jiàn)經(jīng)傳。石藥與Elevation合作得到首付款2700萬(wàn)美元，與Corbus合作首付款則是750萬(wàn)美元。

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創(chuàng )新轉型到哪一步了

值得一提的是，與Elevation和Corbus合作的兩個(gè)資產(chǎn)都來(lái)自石藥的全資子公司巨石生物，后者成立于2019年，是石藥進(jìn)行創(chuàng )新轉型的產(chǎn)物之一。

作為一家成立于上世紀90年代的傳統藥企，石藥實(shí)際上是國內較早做創(chuàng )新藥的藥企之一，2005年就上市了腦血管藥物恩必普，至今年銷(xiāo)售額接近70億元。

但早期創(chuàng )新的成功，或許也在一定程度上緩下了石藥轉型的腳步。如今，同是傳統藥企轉型創(chuàng )新藥企的恒瑞，已有超過(guò)一半收入來(lái)自創(chuàng )新藥；而石藥的營(yíng)收，許多還來(lái)自已經(jīng)或即將被集采的品種，近年受集采影響，收入增速和利潤率都在下降。‍

除了BD，石藥近年關(guān)于創(chuàng )新藥的大新聞，還有關(guān)于新諾威的資產(chǎn)騰挪：2023年起，石藥在A(yíng)股上市的子公司新諾威增資并控股了巨石生物，而后又收購了石藥另一創(chuàng )新藥子公司百克生物，意在集中提高新諾威的市值。但前者效果明顯，后者“故技重施”卻收效甚微。

在業(yè)內人士看來(lái)，石藥作如此“資產(chǎn)安排”是因為其在港股的市值較低——目前為550億港元左右，相比之下恒瑞在A(yíng)股市值接近3000億人民幣。

與在A(yíng)股上市的公司比較，在港股上市的大陸公司的認知度較低，加上資金量和流通性不足，市值一般也比較低。為此，石藥曾試圖回到A股，于2020年進(jìn)行了上市輔導備案，但未果。業(yè)內人士認為，監管方面容易對石藥這類(lèi)傳統藥企有銷(xiāo)售費用上的疑慮，因此在國內上市比較難。

石藥創(chuàng )新（股票名稱(chēng)：新諾威）年報顯示，2024年公司營(yíng)收19.81億元，同比下降21.98%；凈利潤5372.63萬(wàn)元，同比下降87.63%。

在集采和同行發(fā)展的壓力下，石藥的創(chuàng )新和BD都必須繼續。2024年12月，石藥與百濟神州達成合作，將自研的一個(gè)新型MAT2A抑制劑全球權益授權給百濟，首付款1.5億美元。

也是在這個(gè)月，前信達總裁劉勇軍從石藥集團執行總裁和全球研發(fā)總裁職位上離職，在職時(shí)間僅三個(gè)月。自研、BD、攬才，石藥作出了許多努力，但出海和轉型不易，創(chuàng )新的路上，可能還將有許多暗礁等待積極出海的企業(yè)們。

參考文獻：

Jerry.Z. 石藥，遇到一個(gè)瓶頸[EB/OL]. https://mp.weixin.qq.com/s/etpT3QhLXswrSTA2OcFhPw, 2025-02-27