CAR-T,即嵌合抗原受體-T細(xì)胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell),其中CAR是一種人工構(gòu)建的細(xì)胞表面受體,由能夠識(shí)別腫瘤抗原的胞外單鏈抗體可變區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)區(qū)域組成。T細(xì)胞過(guò)表達(dá)CAR分子后,能識(shí)別癌細(xì)胞表面的腫瘤抗原并被激活,從而特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。
CAR-T產(chǎn)品治療過(guò)程
自從2017年8月首個(gè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah獲FDA批準(zhǔn)上市以來(lái),這一療法在短短數(shù)年間進(jìn)行了多次迭代。
然而,當(dāng)前的CAR-T產(chǎn)品,無(wú)論是自體還是通用型,均是體外CAR-T療法(ex vivo CAR-T),需要從患者身上收集細(xì)胞,并在體外對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行改造及培養(yǎng),最后再將CAR-T細(xì)胞重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi),因此面臨生產(chǎn)、運(yùn)輸、安全挑戰(zhàn)、價(jià)格高昂等多重挑戰(zhàn)。在這種背景下,如何使CAR-T療法變得更完美,成為藥企的主旋律。近日,阿斯利康一筆高達(dá)10億美元的交易,使得體內(nèi)CAR-T療法(in vivo CAR-T)再次被點(diǎn)燃。
110億美元,阿斯利康豪賭體內(nèi)CAR-T
3月17日,阿斯利康宣布,以總對(duì)價(jià)10億美元(約72.4億元人民幣)收購(gòu)比利時(shí)生物技術(shù)公司EsoBiotec,創(chuàng)下本年度細(xì)胞與基因治療(CGT)領(lǐng)域最高收購(gòu)金額。EsoBiotec成立于2020年,是專注于體內(nèi)CAR-T領(lǐng)域的新銳公司。其獨(dú)有的工程納米抗體慢病毒(ENaBL)平臺(tái),為癌癥治療領(lǐng)域帶來(lái)了創(chuàng)新性突破。ENaBL以具備免疫屏蔽特性的慢病毒作為載體,這類載體能有效抵御免疫系統(tǒng)攻擊,確保將遺傳指令精準(zhǔn)傳遞至T細(xì)胞,從而在體內(nèi)高效地將T淋巴細(xì)胞重編程為特定功能細(xì)胞。
依托ENaBL平臺(tái),EsoBiotec已布局四條臨床候選管線,其中針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的候選管線ESO-T01(BCMA CAR-T)已進(jìn)入臨床研究階段。ESO-T01可精準(zhǔn)識(shí)別并緊密結(jié)合表達(dá)BCMA的腫瘤細(xì)胞,激活免疫反應(yīng)以殺傷腫瘤,展現(xiàn)出極高的精度與效力。此次收購(gòu)?fù)瓿珊?,EsoBiotec將成為阿斯利康的全資子公司,在比利時(shí)開展業(yè)務(wù)。
在收購(gòu)EsoBiotec之前,阿斯利康于2023年底,更是豪擲12億美元收購(gòu)亙喜生物。亙喜生物針對(duì)CAR-T行業(yè)的諸多瓶頸,開發(fā)出了FasTCAR次日生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái),該平臺(tái)可將傳統(tǒng)工藝長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的生產(chǎn)周期大幅縮減至次日,并且能夠強(qiáng)化T細(xì)胞健康狀態(tài),以及節(jié)省治療費(fèi)用等,有望為CAR-T細(xì)胞療法的生產(chǎn)及臨床應(yīng)用帶來(lái)重要變革。2022年,F(xiàn)asTCAR自體CAR-T技術(shù)平臺(tái)被正式評(píng)選為2022年Fierce Life Sciences年度創(chuàng)新獎(jiǎng)之“生物技術(shù)創(chuàng)新獎(jiǎng)”。
亙喜生物基于FasTCAR平臺(tái)打造的BCMA/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T療法GC012F備受關(guān)注,也是吸引阿斯利康收購(gòu)的重要因素。GC012F可同時(shí)靶向B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)和CD19雙靶點(diǎn),目前研究者已發(fā)起多項(xiàng)臨床試驗(yàn),包括評(píng)估其治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)、初診多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)以及B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性等,另外還在中美兩地獲批用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。
除了外部BD獲得的CAR-T產(chǎn)品外,阿斯利康還自研或合作開發(fā)了CAR-T產(chǎn)品AZD7003(靶向GPC3)、AZD0754(靶向Steap2)和AZD6422(靶向Claudin18.2)。雖然阿斯利康在CAR-T賽道入局并不算早,但其正在用實(shí)際行動(dòng)展示押注下一代CAR-T技術(shù)的決心。那么,關(guān)于阿斯利康押注的體內(nèi)CAR-T技術(shù),目前研發(fā)進(jìn)展如何?
改變游戲規(guī)則的體內(nèi)CAR-T,多家藥企競(jìng)逐
體內(nèi)CAR-T是指通過(guò)保護(hù)性載體,將嵌合抗原受體(CAR)分子載送至患者T細(xì)胞內(nèi),并讓這些T細(xì)胞在體內(nèi)自動(dòng)轉(zhuǎn)化為CAR-T細(xì)胞。與傳統(tǒng)CAR-T療法相比,體內(nèi)CAR-T不需要從患者體內(nèi)提取CAR-T細(xì)胞,也不需要提前進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除的預(yù)處理,不僅整個(gè)治療等待時(shí)間更少,而且無(wú)需專門的定制化處理。
在安全性上,由于CAR-T細(xì)胞來(lái)自患者自身,大幅降低了“通用型CAR-T”常見的細(xì)胞因子釋放綜合征等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
鑒于一系列優(yōu)勢(shì),體內(nèi)CAR-T可能會(huì)改變?nèi)蚴袌?chǎng)的游戲規(guī)則,吸引了MNC和Biotech競(jìng)相布局。由于體內(nèi)CAR-T是通過(guò)不同的手段直接在體內(nèi)進(jìn)行基因修改,因此如何將編碼CAR的基因或mRNA精準(zhǔn)高效地遞送至患者體內(nèi)的T細(xì)胞,并且不影響其他細(xì)胞,是該技術(shù)開發(fā)的關(guān)鍵。
目前,常用的遞送系統(tǒng)包括病毒載體、mRNA遞送系統(tǒng)(LNP)以及基因編輯技術(shù),以前兩種為主。目前,以病毒載體為遞送手段的代表公司有Interius BioTherapeutics、Umoja Biopharma和Kelonia Therapeutics等。Interius BioTherapeutics(以下簡(jiǎn)稱“Interius”)是全球體內(nèi)CAR-T研發(fā)進(jìn)度最快的公司之一。
去年7月,公司在研體內(nèi)CAR-T療法INT2104宣布獲澳大利亞治療用品管理局(TGA)批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn),用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。INT2104是一種慢病毒載體基因療法,設(shè)計(jì)靶向CD7陽(yáng)性的T細(xì)胞和NK細(xì)胞,并傳遞CAR轉(zhuǎn)基因,以在體內(nèi)生成效應(yīng)CAR-T和CAR-NK細(xì)胞。這些CAR細(xì)胞靶向CD20陽(yáng)性B細(xì)胞,用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。據(jù)悉,INT2104是首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的體內(nèi)CAR-T療法。
INT2104設(shè)計(jì)示意圖
Umoja Biopharma(簡(jiǎn)稱Umoja)擁有四大核心技術(shù)平臺(tái):VivoVec采用專有的第三代慢病毒載體技術(shù),可使人體自行制造CAR-T細(xì)胞;RACR/CAR能夠?qū)w內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行編程,促進(jìn)體內(nèi)產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞長(zhǎng)期存活和擴(kuò)張;iCIL利用RACR技術(shù)從誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞中大規(guī)模生產(chǎn)合成抗癌細(xì)胞,增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫功能;TumorTag通過(guò)將通用CAR與離體制造的細(xì)胞結(jié)合,提高了靶向靈活性。
VivoVec平臺(tái)作用機(jī)制
Umoja基于VivoVec平臺(tái),研發(fā)了體內(nèi)CAR-T療法UB-VV111(靶向CD19),該產(chǎn)品已在去年7月底獲FDA批準(zhǔn),進(jìn)入臨床試驗(yàn),用于血液瘤治療。
在此之前,艾伯維已和Umoja達(dá)成獨(dú)家合作協(xié)議,以使用Umoja專有的VivoVec平臺(tái)開發(fā)CAR-T細(xì)胞療法候選藥物。該交易總金額高達(dá)14.4億美元。Kelonia Therapeutics(簡(jiǎn)稱Kelonia)對(duì)傳統(tǒng)的慢病毒載體(LVV)進(jìn)行了修飾,其iGPS技術(shù)建立在LVV的基礎(chǔ)上,在病毒包膜上采用了獨(dú)特定義iGPS粒子特異性的靶向分子和優(yōu)化的融合蛋白(fusogen)設(shè)計(jì),在目標(biāo)免疫細(xì)胞識(shí)別出LVV表面特殊抗原并與之結(jié)合后,促融合分子才會(huì)對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)行基因遞送,提高了基因遞送的精確性和高效性。
2024年2月,安斯泰來(lái)與Kelonia達(dá)成合作協(xié)議,將利用Kelonia的iGPS技術(shù),來(lái)開發(fā)針對(duì)至多兩個(gè)項(xiàng)目的創(chuàng)新體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法。目前在研CAR-T產(chǎn)品大多采用病毒載體,雖然這可使疾病獲得長(zhǎng)期緩解,但病毒載體具有制作成本高以及致癌風(fēng)險(xiǎn)等,因此,在體內(nèi)CAR-T研發(fā)中,非病毒載體的技術(shù)突破已成為關(guān)鍵。目前非病毒載體主要代表是脂質(zhì)納米顆粒(LNP),其具有可大量生產(chǎn)、免疫原性低的優(yōu)點(diǎn),而且不插入基因組因而避免了基因突變風(fēng)險(xiǎn)。
LNP技術(shù)曾在新冠疫苗中大放異彩,而今被迅速應(yīng)用到CAR-T領(lǐng)域。Capstan Therapeutics公司開發(fā)了抗體偶聯(lián)的LNP(Cellscope平臺(tái)),利用特異性的抗CD8抗體修飾,將載有CAR mRNA的脂質(zhì)納米顆粒靶向遞送至T細(xì)胞。
這種策略能在體內(nèi)快速將患者的T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為CAR-T細(xì)胞。Capstan因此被行業(yè)媒體Endpoints News評(píng)為“2024生物醫(yī)藥最 具潛力新銳”。2024年3月,Capstan完成了1.75億美元的B輪融資,投資者陣容豪華,強(qiáng)生、BMS、禮來(lái)、拜耳、諾華、輝瑞等制藥巨頭均現(xiàn)身。除Capstan外,Myeloid Therapeutics、Orbital和Orna等公司均利用LNP遞送RNA技術(shù),以誘導(dǎo)靶細(xì)胞中CAR表達(dá)的短暫激增。目前全球已有多個(gè)體內(nèi)CAR-T候選產(chǎn)品已經(jīng)或即將進(jìn)入臨床。
關(guān)于CAR-T治療我們?cè)谧非笫裁矗?/p>
CAR-T技術(shù)從開發(fā)至今經(jīng)歷了數(shù)次迭代,對(duì)于CAR-T治療,行業(yè)一直在追求極 致的路上。
對(duì)于體外CAR-T來(lái)說(shuō),如何縮短生產(chǎn)時(shí)間,簡(jiǎn)化制備過(guò)程,降低高昂的成本、物流費(fèi)用等是藥企亟需解決的問(wèn)題。
另外,對(duì)于一些T細(xì)胞質(zhì)量或數(shù)量較差的患者,體外改造可能并不適用。對(duì)于體內(nèi)CAR-T來(lái)說(shuō),如何提高載體的安全性依然是面臨的主要挑戰(zhàn),其次是如何在治療窗口期內(nèi)確保足夠的表達(dá)和免疫激活。除此之外,由于體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜,如何在體內(nèi)生成并維持具有長(zhǎng)期持久性的CAR-T細(xì)胞群體,也是體內(nèi)CAR-T面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。
無(wú)論對(duì)于體外還是體內(nèi)CAR-T,目前主要陣地仍是血液瘤,下一步,適應(yīng)癥拓展是關(guān)鍵,如實(shí)體瘤、自免等其他未滿足大量需求的適應(yīng)癥。
總之,CAR-T技術(shù)融合了基因編輯、載體工程、分子靶向等多方面尖端技術(shù)。誠(chéng)然,和所有革命性發(fā)明一樣,CAR-T藥物并不完美,至今也仍然在持續(xù)優(yōu)化的道路上。通過(guò)不斷優(yōu)化遞送工具和靶向策略,藥企正逐步攻克CAR-T療法的技術(shù)壁壘。隨著這些創(chuàng)新的積累,有望掀開細(xì)胞治療的新篇章。
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