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CPHI制藥在線 資訊 Immunity:清華大學(xué)丁勝團(tuán)隊(duì)逆轉(zhuǎn)大腦失控,為自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)類疾病治療帶來新靶點(diǎn)

Immunity:清華大學(xué)丁勝團(tuán)隊(duì)逆轉(zhuǎn)大腦失控,為自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)類疾病治療帶來新靶點(diǎn)

作者:王聰  來源:生物世界
  2025-03-27
2025年3月25日,清華大學(xué)丁勝教授團(tuán)隊(duì)在《Immunity》發(fā)文,揭示控制小膠質(zhì)細(xì)胞平衡的關(guān)鍵分子開關(guān)MEF2C及修復(fù)系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246,為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療帶來新希望。

當(dāng)我們的大腦遭遇感染或損傷時(shí),一群特殊的免疫細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速進(jìn)入“警戒狀態(tài)”,它們既能清除病原體,也能修剪多余神經(jīng)連接。但是,如果它們長(zhǎng)期過度活躍,就會(huì)釋放大量炎癥因子,影響健康神經(jīng)元,最終導(dǎo)致自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病。

2025年3月25日,清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團(tuán)隊(duì)在?Immunity?期刊發(fā)表了題為:The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2?的研究論文。

該研究首次揭示了控制小膠質(zhì)細(xì)胞“加速-控速”平衡的關(guān)鍵分子開關(guān),并成功篩選到了能夠精準(zhǔn)修復(fù)該系統(tǒng)的藥物小分子——BMS265246。為治療自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來了新靶點(diǎn)和新思路。

小膠質(zhì)細(xì)胞

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

1. MEF2C:大腦免疫系統(tǒng)的“剎車踏板”

該研究發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)錄因子?MEF2C?是維持小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的核心調(diào)控者。當(dāng) MEF2C 基因缺失時(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞在受到刺激(例如LPS)后會(huì)過度激活,釋放過量炎癥因子,展現(xiàn)出自閉癥患者腦中的典型病理特征。

2. CDK2抑制劑:恢復(fù)失控的小膠質(zhì)細(xì)胞

通過高通量藥物篩選,研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抗癌藥物?BMS265246(一種CDK2激酶抑制劑)能特異性抑制 MEF2C 缺失的小膠質(zhì)細(xì)胞的過度活化,將炎癥反應(yīng)降至正常水平。更令人振奮的是,該藥物成功逆轉(zhuǎn)了 Mef2c 缺陷小鼠的自閉樣行為!

3. 全新機(jī)制:一條從未被認(rèn)識(shí)的炎癥通路

MEF2C 通過直接激活細(xì)胞周期調(diào)控蛋白 p21,抑制 CDK2 激酶的活性。當(dāng)這條通路失靈時(shí),CDK2 會(huì)像脫韁野馬般磷酸化并降解抑癌蛋白 RB,導(dǎo)致 NF-κB 大量入核,最終引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”。這是首次揭示細(xì)胞周期蛋白在神經(jīng)免疫中的非經(jīng)典功能。

科學(xué)意義與突破

科學(xué)意義與突破

為自閉癥治療提供精準(zhǔn)靶點(diǎn):約 5% 的自閉癥患者攜帶 MEF2C 基因突變(MEF2C 單倍劑量不足綜合征)。該研究不僅闡明了這類患者小膠質(zhì)細(xì)胞異常活躍的分子機(jī)制,更通過 CDK2 抑制劑在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)行為改善,為臨床轉(zhuǎn)化指明方向。

神經(jīng)退行性疾病的新曙光:阿爾茨海默病、帕金森病患者大腦中同樣存在 MEF2C 表達(dá)下降和 CDK2 異常激活。研究團(tuán)隊(duì)證實(shí),MEF2C-p21-CDK2-RB 通路可能是一系列神經(jīng)退行性疾病的共有機(jī)制,未來或可通過 CDK2 抑制劑實(shí)現(xiàn)“一藥多治”。

改寫教科書級(jí)發(fā)現(xiàn):傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,CDK2 僅調(diào)控細(xì)胞周期,但該研究突破性發(fā)現(xiàn)其在終末分化的小膠質(zhì)細(xì)胞中竟主導(dǎo)炎癥反應(yīng),這為開發(fā)靶向細(xì)胞周期蛋白的“老藥新用”開辟了新思路。

未來展望

目前 BMS265246 已在臨床試驗(yàn)中用于癌癥治療,其安全性得到初步驗(yàn)證。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化?BMS265246,并探索其在神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用。

總的來說,這項(xiàng)研究就像找到控制大腦免疫的總開關(guān)它不僅解釋了為什么某些基因突變會(huì)導(dǎo)致自閉癥、阿爾茨海默病,更重要的是為成千上萬神經(jīng)疾病患者帶來了可觸及的治療希望。

論文鏈接:

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00093-7

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