當我們的大腦遭遇感染或損傷時(shí)，一群特殊的免疫細胞——小膠質(zhì)細胞會(huì )迅速進(jìn)入“警戒狀態(tài)”，它們既能清除病原體，也能修剪多余神經(jīng)連接。但是，如果它們長(cháng)期過(guò)度活躍，就會(huì )釋放大量炎癥因子，影響健康神經(jīng)元，最終導致自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病。
2025年3月25日，清華大學(xué)藥學(xué)院丁勝教授團隊在?Immunity?期刊發(fā)表了題為：The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2?的研究論文。
該研究首次揭示了控制小膠質(zhì)細胞“加速-控速”平衡的關(guān)鍵分子開(kāi)關(guān)，并成功篩選到了能夠精準修復該系統的藥物小分子——BMS265246。為治療自閉癥、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統疾病帶來(lái)了新靶點(diǎn)和新思路。
關(guān)鍵發(fā)現
1. MEF2C：大腦免疫系統的“剎車(chē)踏板”
該研究發(fā)現，轉錄因子?MEF2C?是維持小膠質(zhì)細胞穩態(tài)的核心調控者。當 MEF2C 基因缺失時(shí)，小膠質(zhì)細胞在受到刺激（例如LPS）后會(huì )過(guò)度激活，釋放過(guò)量炎癥因子，展現出自閉癥患者腦中的典型病理特征。
2. CDK2抑制劑：恢復失控的小膠質(zhì)細胞
通過(guò)高通量藥物篩選，研究團隊發(fā)現抗癌藥物?BMS265246（一種CDK2激酶抑制劑）能特異性抑制 MEF2C 缺失的小膠質(zhì)細胞的過(guò)度活化，將炎癥反應降至正常水平。更令人振奮的是，該藥物成功逆轉了 Mef2c 缺陷小鼠的自閉樣行為！
3. 全新機制：一條從未被認識的炎癥通路
MEF2C 通過(guò)直接激活細胞周期調控蛋白 p21，抑制 CDK2 激酶的活性。當這條通路失靈時(shí)，CDK2 會(huì )像脫韁野馬般磷酸化并降解抑癌蛋白 RB，導致 NF-κB 大量入核，最終引發(fā)“炎癥風(fēng)暴”。這是首次揭示細胞周期蛋白在神經(jīng)免疫中的非經(jīng)典功能。
科學(xué)意義與突破
為自閉癥治療提供精準靶點(diǎn)：約 5% 的自閉癥患者攜帶 MEF2C 基因突變（MEF2C 單倍劑量不足綜合征）。該研究不僅闡明了這類(lèi)患者小膠質(zhì)細胞異常活躍的分子機制，更通過(guò) CDK2 抑制劑在動(dòng)物模型中實(shí)現行為改善，為臨床轉化指明方向。
神經(jīng)退行性疾病的新曙光：阿爾茨海默病、帕金森病患者大腦中同樣存在 MEF2C 表達下降和 CDK2 異常激活。研究團隊證實(shí)，MEF2C-p21-CDK2-RB 通路可能是一系列神經(jīng)退行性疾病的共有機制，未來(lái)或可通過(guò) CDK2 抑制劑實(shí)現“一藥多治”。
改寫(xiě)教科書(shū)級發(fā)現：傳統觀(guān)點(diǎn)認為，CDK2 僅調控細胞周期，但該研究突破性發(fā)現其在終末分化的小膠質(zhì)細胞中竟主導炎癥反應，這為開(kāi)發(fā)靶向細胞周期蛋白的“老藥新用”開(kāi)辟了新思路。
未來(lái)展望
目前 BMS265246 已在臨床試驗中用于癌癥治療，其安全性得到初步驗證。研究團隊計劃進(jìn)一步優(yōu)化?BMS265246，并探索其在神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病中的應用。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究就像找到控制大腦免疫的總開(kāi)關(guān)它不僅解釋了為什么某些基因突變會(huì )導致自閉癥、阿爾茨海默病，更重要的是為成千上萬(wàn)神經(jīng)疾病患者帶來(lái)了可觸及的治療希望。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00093-7
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