當我們的大腦遭遇感染或損傷時，一群特殊的免疫細胞——小膠質細胞會迅速進入“警戒狀態(tài)”，它們既能清除病原體，也能修剪多余神經連接。但是，如果它們長期過度活躍，就會釋放大量炎癥因子，影響健康神經元，最終導致自閉癥、阿爾茨海默病等神經疾病。
2025年3月25日，清華大學藥學院丁勝教授團隊在?Immunity?期刊發(fā)表了題為：The transcription factor MEF2C restrains microglial overactivation by inhibiting kinase CDK2?的研究論文。
該研究首次揭示了控制小膠質細胞“加速-控速”平衡的關鍵分子開關，并成功篩選到了能夠精準修復該系統(tǒng)的藥物小分子——BMS265246。為治療自閉癥、阿爾茨海默病等神經系統(tǒng)疾病帶來了新靶點和新思路。
關鍵發(fā)現(xiàn)
1. MEF2C：大腦免疫系統(tǒng)的“剎車踏板”
該研究發(fā)現(xiàn)，轉錄因子?MEF2C?是維持小膠質細胞穩(wěn)態(tài)的核心調控者。當 MEF2C 基因缺失時，小膠質細胞在受到刺激（例如LPS）后會過度激活，釋放過量炎癥因子，展現(xiàn)出自閉癥患者腦中的典型病理特征。
2. CDK2抑制劑：恢復失控的小膠質細胞
通過高通量藥物篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)抗癌藥物?BMS265246（一種CDK2激酶抑制劑）能特異性抑制 MEF2C 缺失的小膠質細胞的過度活化，將炎癥反應降至正常水平。更令人振奮的是，該藥物成功逆轉了 Mef2c 缺陷小鼠的自閉樣行為！
3. 全新機制：一條從未被認識的炎癥通路
MEF2C 通過直接激活細胞周期調控蛋白 p21，抑制 CDK2 激酶的活性。當這條通路失靈時，CDK2 會像脫韁野馬般磷酸化并降解抑癌蛋白 RB，導致 NF-κB 大量入核，最終引發(fā)“炎癥風暴”。這是首次揭示細胞周期蛋白在神經免疫中的非經典功能。
科學意義與突破
為自閉癥治療提供精準靶點：約 5% 的自閉癥患者攜帶 MEF2C 基因突變（MEF2C 單倍劑量不足綜合征）。該研究不僅闡明了這類患者小膠質細胞異?；钴S的分子機制，更通過 CDK2 抑制劑在動物模型中實現(xiàn)行為改善，為臨床轉化指明方向。
神經退行性疾病的新曙光：阿爾茨海默病、帕金森病患者大腦中同樣存在 MEF2C 表達下降和 CDK2 異常激活。研究團隊證實，MEF2C-p21-CDK2-RB 通路可能是一系列神經退行性疾病的共有機制，未來或可通過 CDK2 抑制劑實現(xiàn)“一藥多治”。
改寫教科書級發(fā)現(xiàn)：傳統(tǒng)觀點認為，CDK2 僅調控細胞周期，但該研究突破性發(fā)現(xiàn)其在終末分化的小膠質細胞中竟主導炎癥反應，這為開發(fā)靶向細胞周期蛋白的“老藥新用”開辟了新思路。
未來展望
目前 BMS265246 已在臨床試驗中用于癌癥治療，其安全性得到初步驗證。研究團隊計劃進一步優(yōu)化?BMS265246，并探索其在神經炎癥相關疾病中的應用。
總的來說，這項研究就像找到控制大腦免疫的總開關它不僅解釋了為什么某些基因突變會導致自閉癥、阿爾茨海默病，更重要的是為成千上萬神經疾病患者帶來了可觸及的治療希望。
論文鏈接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00093-7
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