非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在所有癌癥類型中具有較高的發(fā)病率與致死率，主要包含肺鱗癌（Lung squamous carcinoma）與肺腺癌（Lung adenocarcinoma）等亞型。對(duì)相對(duì)早期的非小細(xì)胞肺癌，臨床實(shí)踐中通常采用手術(shù)切除腫瘤的方式進(jìn)行治療，但手術(shù)過(guò)程通常不能識(shí)別腫瘤發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生的微轉(zhuǎn)移（Micro-metastasis），部分患者在接受手術(shù)后仍然會(huì)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)（Disease recurrence）。
新輔助治療指手術(shù)前的藥物治療，2024 年以來(lái)，以 CheckMate-816 為代表的一系列臨床研究證實(shí)了新輔助 anti-PD-1 免疫治療聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效。約 60% 的患者在接受上述治療后達(dá)到主要病理學(xué)緩解（Major pathological response，MPR），其中大部分患者同時(shí)達(dá)到完全緩解，首次展現(xiàn)了將局部進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌治愈的可能，為患者帶來(lái)了極大的希望。
盡管如此，非小細(xì)胞肺癌的新輔助免疫治療仍存在兩大未被滿足的臨床需求：1）約 40% 的患者響應(yīng)性較低，且耐藥機(jī)制尚不明確。2）約 20% 的患者在上述治療后復(fù)發(fā)，且目前缺乏精準(zhǔn)識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的生物學(xué)標(biāo)記物。
2025年3月26日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民團(tuán)隊(duì)等在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer的研究論文。
該研究系統(tǒng)性闡釋了非小細(xì)胞肺癌患者在新輔助免疫治療聯(lián)合化療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性，識(shí)別了患者在耐藥機(jī)制方面的潛在差異，并開發(fā)了預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的新型生物學(xué)標(biāo)志物，具有一定的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)使用 scRNA/TCR-seq 系統(tǒng)解析了非小細(xì)胞肺癌患者在新輔助治療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性，初步識(shí)別了 non-MPR 患者的耐藥機(jī)制，并開發(fā)了精準(zhǔn)預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。
圖1. 研究方案及主要發(fā)現(xiàn)
該研究依據(jù)每例患者腫瘤中不同免疫細(xì)胞亞型的相對(duì)豐度對(duì)患者進(jìn)行聚類，識(shí)別了新輔助免疫治療后的 5 類免疫微環(huán)境亞型（TIME-subtypes），包含富集 FGFBP2+NK 細(xì)胞的高響應(yīng)性亞型（TIME-NK）、富集 B 細(xì)胞與三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)的高響應(yīng)性亞型（TIME-BE）、富集效應(yīng) T 細(xì)胞的高響應(yīng)性亞型（TIME-Teff）、富集 Treg 與終末耗竭 T 細(xì)胞的低響應(yīng)性亞型（TIME-Treg）及富集髓系細(xì)胞的低響應(yīng)性亞型（TIME-Mye）。
值得注意的是，non-MPR 患者中有近半數(shù)表現(xiàn)為 TIME-Treg 亞型，提示了 Treg 富集與低緩解率的相關(guān)性。
此外，該研究還注意到 FGFBP2+NK 細(xì)胞不僅在接受免疫治療聯(lián)合化療的響應(yīng)者中富集，還在僅接受新輔助化療的響應(yīng)者中富集。此外，F(xiàn)GFBP2+NK 樣 T 細(xì)胞表現(xiàn)為高度克隆擴(kuò)增的狀態(tài)，且不表達(dá) PDCD1 基因，提示了 FGFBP2+NK 細(xì)胞可能通過(guò)不同于經(jīng)典 CD8+T 細(xì)胞的方式對(duì)腫瘤進(jìn)行殺傷。體外實(shí)驗(yàn)觀察到 NK 細(xì)胞能夠殺傷化療處理后進(jìn)入壓力狀態(tài)的惡性腫瘤細(xì)胞系，提示了 FGFBP2+NK 細(xì)胞在化療響應(yīng)中的功能。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，化療主要通過(guò)腫瘤死亡與抗原釋放促進(jìn)免疫治療療效的提高，該研究觀察到化療也可激活一部分NK細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行直接殺傷。
圖2. 非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性示意圖
該研究還對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行了 T 細(xì)胞受體（TCR）克隆擴(kuò)增方面的深度分析，識(shí)別了兩類具有潛在不同耐藥機(jī)制的 non-MPR 患者。近年來(lái)的一系列研究提示，Tex-relevant 克隆型（耗竭T細(xì)胞相關(guān)克隆型）與 CCR8+Treg 克隆型可分別近似指代腫瘤抗原特異性 CD8+T 細(xì)胞與腫瘤抗原特異性 Treg。該研究深度分析了上述克隆型的數(shù)目與擴(kuò)增強(qiáng)度在 MPR 與 non-MPR 患者中的差異，識(shí)別了兩類 non-MPR 患者：Treg-hi non-MPR 患者同時(shí)具有較高數(shù)目的 Tex-relevant 克隆型與 CCR8+Treg 克隆型，提示治療響應(yīng)性低與高度免疫激活伴隨的免疫抑制具有相關(guān)性；Treg-low non-MPR 患者表現(xiàn)為相反的特征，其 Tex-relevant 克隆型數(shù)目較少、擴(kuò)增程度較低，提示該類型患者的免疫激活不足。因此該研究識(shí)別了 non-MPR 患者的耐藥機(jī)制異質(zhì)性，能夠指導(dǎo)患者的后續(xù)精準(zhǔn)治療。
此外，該研究觀察到耗竭 T 細(xì)胞前體（Texp）的豐度能夠較好地預(yù)測(cè)患者手術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且該指標(biāo)的預(yù)測(cè)能力顯著高于傳統(tǒng)的病理學(xué)緩解率指標(biāo)。該發(fā)現(xiàn)有助于在手術(shù)時(shí)刻識(shí)別高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，指導(dǎo)患者的后續(xù)輔助治療。
北京大學(xué)BIOPIC/重慶醫(yī)科大學(xué)張澤民院士、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高樹庚教授、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授、廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張毅教授、昌平實(shí)驗(yàn)室/重慶醫(yī)科大學(xué)程斯進(jìn)研究員、北京大學(xué)BIOPIC朱琳楠副研究員、深圳市人民醫(yī)院鄒暢教授、同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院佘云浪副研究員、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛院士為該論文的通訊作者；博士研究生劉澤道、楊震林醫(yī)師、吳俊琪醫(yī)師、博士研究生張文杰、博士研究生孫雨萱、張潮醫(yī)師、白廣宇醫(yī)師、楊黎教授為共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00291-0
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