近年來(lái)，以 PD-1/PD-L1 抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)療法徹底改變了癌癥治療格局，然而，相當一部分癌癥患者對這些癌癥免疫治療“無(wú)動(dòng)于衷”，癌細胞究竟用了什么“隱身術(shù)”來(lái)逃避免疫系統的追殺？
近日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表的一項新研究給出了一個(gè)答案：一種名為 VDAC2 的線(xiàn)粒體“守門(mén)員”竟是腫瘤免疫逃逸的“幫兇”，它既能防止癌細胞凋亡，又能抑制免疫應答。而關(guān)掉它，癌細胞不僅會(huì )自毀，還會(huì )主動(dòng)暴露位置，讓免疫系統“精準爆破”！
該論文來(lái)自圣裘德兒童研究醫院遲洪波教授團隊（袁素靜博士、孫仁強博士為共同第一作者），論文題為：VDAC2 loss elicits tumour destruction and inflammation for cancer therapy，該論文于 2025 年 3 月 19 日發(fā)表在了 Nature 期刊。
腫瘤的“隱身術(shù)”與科學(xué)家的“火眼金睛”
面對免疫系統的追殺，癌細胞練就了多種“隱身術(shù)”：有的抑制 T 細胞活性，有的偽裝成正常細胞，導致免疫治療對部分患者失效。為了破解這一難題，研究團隊利用 CRISPR 篩選技術(shù)，對 3000 多個(gè)代謝相關(guān)基因進(jìn)行大規模“地毯式搜索”，最終鎖定了一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)——VDAC2。
VDAC2是什么？它像線(xiàn)粒體的“守門(mén)員”，控制著(zhù)線(xiàn)粒體內外物質(zhì)交換。過(guò)去研究認為，VDAC 家族（例如VDAC1）主要與細胞能量代謝相關(guān)，但這項研究發(fā)現，VDAC2 竟是腫瘤免疫逃逸的“幕后黑手”！
關(guān)掉VDAC2，癌細胞“自爆”并“拉響警報”
當研究團隊使用 CRISPR 基因編輯技術(shù)敲除VDAC2后，腫瘤細胞發(fā)生了兩件大事：
1、線(xiàn)粒體“崩壞”——啟動(dòng)自毀程序
VDAC2 缺失后，線(xiàn)粒體膜上的“死亡開(kāi)關(guān)” BAK 蛋白被激活，導致線(xiàn)粒體破裂，釋放細胞色素 c，觸發(fā)“凋亡程序”。此時(shí)，免疫細胞分泌的干擾素-γ（IFNγ）成了“催化劑”，讓腫瘤細胞死得更快！
2、線(xiàn)粒體DNA泄漏——觸發(fā)全身“警報系統”
線(xiàn)粒體破裂后，其內部的 DNA（mtDNA）泄漏到細胞質(zhì)中，激活天然免疫的 cGAS-STING 通路。這條通路相當于細胞的“警報器”，會(huì )釋放干擾素-β（IFNβ）和趨化因子 CCL5，吸引大量 CD8+ T 細胞“增援”，形成“免疫大軍”圍攻腫瘤。
因此，VDAC2 的缺失，讓癌細胞在“自爆”的同時(shí)“拉響警報”，免疫系統聽(tīng)到警報后火速集結，把殘余癌細胞一網(wǎng)打盡！
雙重暴擊：讓“冷腫瘤”變“熱”，破解耐藥難題
VDAC2 的缺失不僅直接殺傷腫瘤，還會(huì )重塑腫瘤微環(huán)境：
友軍增多：殺傷性 T 細胞浸潤增加，抑制性的 Treg 細胞減少；
記憶強化：治療后的小鼠體內形成長(cháng)期免疫記憶，防止腫瘤復發(fā)；
逆轉耐藥：對 PD-1 抑制劑無(wú)效的腫瘤，在 VDAC2 缺失后會(huì )重新響應 PD-1 抑制劑的治療。
研究團隊進(jìn)一步揭示了臨床證據：在黑色素瘤患者中，VDAC2 高表達的患者的腫瘤內 T 細胞浸潤少、預后差；反之則生存期延長(cháng)。在 CAR-T 細胞治療中，VDAC2 缺陷的結腸癌細胞對 CAR-T 殺傷更敏感。
為什么說(shuō)這是一項“里程碑式”發(fā)現？
1、全新機制：首次揭示 VDAC2 通過(guò)“凋亡+免疫警報”的雙通路協(xié)同殺傷癌細胞，提出“炎癥性凋亡”的新概念。
2、全新靶點(diǎn)：VDAC2 作為一種免疫信號依賴(lài)性檢查點(diǎn)，是一個(gè)全新的免疫治療靶標，尤其對 PD-1/PD-L1 耐藥患者意義重大。
3、高度安全：VDAC2 的缺失對正常細胞影響小，BAK 僅在腫瘤中響應 IFNγ 激活，從而避免“誤傷”健康組織。
論文共同第一作者袁素靜博士表示，我們證明了線(xiàn)粒體在抗腫瘤免疫中的作用比之前認為的重要得多，這為研究人員開(kāi)辟了新途徑——通過(guò)改變腫瘤中的線(xiàn)粒體功能，使其更容易受到免疫療法和其他治療的影響。
論文共同第一作者孫仁強博士表示，通常情況下，IFN-I是作為早期先天免疫系統的一部分產(chǎn)生的，并且在適應性免疫細胞（例如 T 細胞）到達之前發(fā)揮作用。我們感到興奮和驚訝的是，這一過(guò)程可以反向進(jìn)行，即 T 細胞通過(guò) IFN-γ，導致癌細胞中類(lèi)似先天免疫的激活增加，進(jìn)而產(chǎn)生更強的抗癌效果。這些觀(guān)察結果可能有助于我們找到改進(jìn)免疫療法的新方法。
論文通訊作者遲洪波教授表示，我們在腫瘤潛在藥物靶點(diǎn)方面發(fā)現了一個(gè)新主題——靶向 VDAC2 這樣以多種方式保護腫瘤細胞的信號分子，是探索治療干預的一個(gè)令人興奮的方向，通過(guò)這種方式能讓腫瘤對 T 細胞更敏感，并提高免疫療法的效果。
總的來(lái)說(shuō)，研究團隊從“代謝暗河”中挖出的 VDAC2，是一個(gè)雙重作用靶點(diǎn)，能夠克服腫瘤免疫逃逸，并確立了協(xié)同破壞和激發(fā)腫瘤炎癥對于實(shí)現有效癌癥免疫治療的重要性。這一發(fā)現為免疫治療打開(kāi)了一扇全新的大門(mén)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08732-6
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