Cell子刊：王琳團隊開發(fā)基于外泌體的“吃我/別吃我”策略，治療急性肝損傷

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作者：王聰來源：生物世界

2025-03-24

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院團隊開發(fā)基于外泌體的 “吃我 / 別吃我” 策略，用于治療藥物性肝損傷。

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）涉及多方面的發(fā)病機制，需要有效的治療策略。肝竇內(nèi)皮細胞（LSEC）分泌的 Wnt2 可激活 Wnt/β-catenin 信號通路，從而促進肝細胞損傷后的增殖。

2025年3月21日，空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院王琳教授、何飛助理研究員、段娟麗副研究員等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：A combined “eat me/don’t eat me” strategy based on exosome for acute liver injury treatment的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于外泌體的“吃我/別吃我”聯(lián)合策略，通過多肽修飾讓外泌體特異性靶向肝竇內(nèi)皮細胞（吃我），通過工程化表達 CD47 蛋白讓外泌體避免被單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）清除（別吃我），并通過外泌體遞送Wnt2 mRNA，促進肝損傷后的肝臟再生，從而發(fā)揮急性肝損傷后的保護和治療。

聯(lián)合策略

為應(yīng)對靶向遞送和逃避免噬的雙重挑戰(zhàn)，研究團隊開發(fā)了一種基于外泌體的“吃我/別吃我”（eat me/don’t eat me）聯(lián)合策略。該策略結(jié)合了雙重靶向效應(yīng)，以最大程度減少外泌體被巨噬細胞捕獲和清除，并增強對肝竇內(nèi)皮細胞（LSEC）的靶向遞送。

具體來說，研究團隊用 DMPE-PEG2000-CRLTRKRGLK 對 bEnd.3 細胞來源的外泌體進行功能化處理，以增強其對肝竇內(nèi)皮細胞（LSEC）的靶向能力；由此產(chǎn)生的RLTR 修飾外泌體（命名為 RLTR-Exo）負責(zé)“吃我”策略。

相反，“別吃我”信號是通過使用源自 CD47OE-bEnd.3 的 CD47 工程化外泌體實現(xiàn)的，這進一步減少了外泌體被單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）清除。此外，通過慢性毒轉(zhuǎn)染將治療性核酸藥物（Wnt2 mRNA）加載穩(wěn)定封裝到外泌體中，從而構(gòu)建了RLTR-Wnt2@ExoCD47。

實驗結(jié)果顯示，在對乙酰氨基酚（APAP）和二甲基亞硝胺（DMN）誘導(dǎo)的小鼠肝損傷模型中，RLTR-Wnt2@ExoCD47有效地減少了外泌體被 MPS 捕獲和降解，增強了其在 LSEC 的靶向和積累，并改善了小鼠肝損傷的治療效果，且無不良反應(yīng)。

該研究的亮點：

● RLTRKRGLK 多肽的表面修飾，使 LSEC 靶向的外泌體遞送成為可能；

● 表面工程化表達 CD47 蛋白通過“別吃我”信號降低巨噬細胞的清除；

● RLTR-Wnt2@ExoCD47 可減輕肝臟壞死，促進肝臟再生。

研究的亮點