中國團隊溶瘤病毒療法再登頂刊：浙江大學(xué)梁廷波團隊Nature論文為晚期肝癌患者帶來(lái)新生機

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-21

中國學(xué)者領(lǐng)銜的兩項研究分別發(fā)現新型溶瘤病毒VG161和NDV - GT，為難治性癌癥治療帶來(lái)新突破。

據世界衛生組織的數據，全世界每年新增肝癌病例高達 90 萬(wàn)例，而其中近一半在中國。肝細胞癌（HCC）是肝癌的最主要類(lèi)型，也是全世界范圍內致死率最高的惡性腫瘤之一，患者的 5 年生存率僅為 18%。對于一線(xiàn)、二線(xiàn)治療均失敗的難治性肝細胞癌患者，傳統療法（包括靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑）如同面對“冰封戰場(chǎng)”，往往束手無(wú)策。

最近，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了一項來(lái)自中國的多中心臨床試驗，為難治性肝細胞癌困境帶來(lái)“破冰”曙光——新型溶瘤病毒 VG161 首次在人體試驗中展現驚人潛力。

該研究以：Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma 為題，于 2025 年 3 月 19 日發(fā)表于 Nature 期刊，論文通訊作者為浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院梁廷波教授。

該研究首次通過(guò)多中心 1 期臨床試驗評估了溶瘤病毒 VG161 在難治性肝細胞癌患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。

初步療效

溶瘤病毒：癌癥治療的“特種部隊”

溶瘤病毒（Oncolytic）堪稱(chēng)腫瘤治療的“智能導彈”，其精妙設計令人嘆服：

• 精準打擊：能夠選擇性感染癌細胞并在腫瘤內部大量復制，進(jìn)而從內部“爆破”癌細胞（如同特洛伊木馬）；

• 免疫喚醒：釋放腫瘤抗原，激活全身免疫系統（如同戰場(chǎng)上的信號彈）；

• VG161升級版：經(jīng)過(guò)基因工程改造的溶瘤皰疹病毒（HSV），攜帶了 IL-12、IL-15、IL-15Rα 以及 PD-1/PD-L1 阻斷融合蛋白，能夠增強免疫激活并重塑腫瘤微環(huán)境，相當于給免疫系統裝上“渦輪增壓”。

如果把腫瘤比作敵方堡壘，那么 VG161 就是能夠突破防線(xiàn)、內部爆破，并召喚援軍的特種部隊。

臨床試驗數據：安全與療效雙突破

1、安全性亮眼：在 44 例接受治療的難治性肝細胞癌患者中，無(wú)劑量限制性毒性，最常見(jiàn)副作用為可控的發(fā)熱（86.4%），且無(wú)病毒擴散至唾液、尿液等風(fēng)險。

2. 療效驚喜：在 37 例可評估的患者中，疾病控制率（DCR）為 64.86%（24/37例病情穩定）；客觀(guān)緩解率（ORR）為 18.92%（7/37例腫瘤顯著(zhù)縮小）；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為 2.9 個(gè)月，總生存期（OS）為 12.4 個(gè)月，優(yōu)于歷史數據。對于既往接受檢查點(diǎn)抑制劑治療超過(guò) 3 個(gè)月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個(gè)月 vs. 7.4個(gè)月）。此外，該研究還發(fā)現，非注射區病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區病灶，這提示了 VG161 可能通過(guò)激活全身免疫產(chǎn)生“遠隔效應”。

遠隔效應

突破性發(fā)現：腫瘤微環(huán)境“破冰”之謎

研究團隊通過(guò)單細胞測序、空間轉錄組學(xué)等技術(shù)，揭開(kāi)了 VG161 的“破冰”密碼：

1、免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內殺傷性 T 細胞增加了 5 倍；

2、“遠攻”優(yōu)于“近戰”：非注射區病灶的免疫反應更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區病灶；

3、耐藥逆轉機制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”。

這些發(fā)現也解釋了為何部分對 PD-1 抑制劑無(wú)反應或耐藥的患者，在接受 VG161 治療后重新獲得治療應答。

精準醫療新工具：療效預測模型上線(xiàn)

研究團隊還開(kāi)發(fā)了 ViroPredict 1.0 模型，通過(guò)檢測 5 個(gè)關(guān)鍵基因（例如 SETD9、NCKAP5）成功識別可能受益于VG161的患者，實(shí)現準確預測患者生存期（高風(fēng)險組生存期縮短60%），該模型已開(kāi)放在線(xiàn)平臺供研究者使用，從而幫助指導個(gè)性化治療方案。

臨床意義與展望

總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，VG161 的耐受性良好，未觀(guān)察到劑量限制性毒性，并且通過(guò)重塑腫瘤免疫微環(huán)境和使之前對系統性治療耐藥的腫瘤重新增敏，顯示出有前景的療效。該研究還發(fā)現，之前對檢查點(diǎn)抑制劑治療敏感的患者，VG161 治療的療效增強。此外，該研究基于差異表達基因開(kāi)發(fā)了一個(gè)療效預測模型，該模型成功識別了可能從 VG161 獲益的患者，并預測了總生存期延長(cháng)。這些發(fā)現將 VG161 定位為難治性肝細胞癌的有前景的三線(xiàn)治療方案。

這項研究填補了難治性肝細胞癌患者的治療空白，為二線(xiàn)治療失敗的患者提供了新選擇。該研究 77% 的入組患者為乙肝相關(guān)肝癌，而這是我國主要的肝癌患者類(lèi)型，且該研究顯示，抗乙肝病毒藥物并不影響 VG161 的療效。

值得一提的是，2025年1月17日，廣西醫科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種靜脈注射的新型溶瘤病毒療法——攜帶豬 α1,3GT 基因的重組新城疫病毒（NDV-GT），靜脈注射后，這種病毒能夠將腫瘤偽裝的“看起來(lái)”像豬器官，引發(fā)超急性排斥反應，誘騙免疫系統攻擊這些腫瘤，從而阻止腫瘤的生長(cháng)，甚至完全清除腫瘤。

在 20 名完成治療的復發(fā)/難治性轉移性癌癥患者中，疾病控制率（DCR）達到 90%，其中 1 例完全緩解（CR），6 例部分緩解（PR），11 例病情穩定（SD）。

癌癥患者