Nature重磅：中國藥科大學(xué)王宗強團隊發(fā)現新型抗真菌抗生素，可殺滅多重耐藥真菌

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-21

中國藥科大學(xué)王宗強團隊發(fā)現抗真菌候選藥物mandimycin，其作用機制獨特，對多重耐藥真菌病原體有強效殺菌活性。

由多重耐藥（MDR）真菌病原體引發(fā)的傳染病對人類(lèi)健康構成了嚴重威脅，尤其是隨著(zhù)免疫功能低下人群數量的增加以及在農業(yè)、畜牧業(yè)和臨床環(huán)境中抗真菌抗生素的過(guò)度使用。

例如，多重耐藥的耳念珠菌已在全球范圍內出現，被世界衛生組織（WHO）列為一種首要真菌威脅，這種真菌在某些情況下對所有四類(lèi)主要抗真菌藥物（多烯類(lèi)、唑類(lèi)、棘白菌素類(lèi)、5-氟胞嘧啶）都有耐藥性，導致高死亡率和持續傳播。

數百年來(lái)，人類(lèi)應對微生物感染的經(jīng)驗表明，發(fā)現具有獨特作用機制的抗生素是抗擊耐藥病原體最有效的方法。然而，尋找此前未知的抗真菌藥物面臨著(zhù)諸多挑戰，這些挑戰源于已知抗真菌靶點(diǎn)的稀缺以及傳統活性導向抗真菌藥物發(fā)現策略效率的降低。這些挑戰促使人們采用創(chuàng )新策略來(lái)發(fā)現具有獨特作用機制的抗真菌藥物，以對抗多重耐藥真菌病原體。

2025年3月19日，中國藥科大學(xué)王宗強團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A polyene macrolide targeting phospholipids in the fungal cell membrane 的研究論文【1】。

該研究通過(guò)基于系統發(fā)育的天然產(chǎn)物發(fā)現平臺，發(fā)現了這一種很有前景的抗真菌候選藥物——mandimycin，它對多種多重耐藥真菌病原體表現出強大且廣譜的殺菌活性。與已知的靶向麥角固醇的多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素不同，mandimycin 具有獨特的作用機制，它通過(guò)作用于真菌細胞膜中的多種磷脂，導致真菌細胞內必需離子的釋放，這使其能夠結合多個(gè)靶點(diǎn)，從而賦予其強大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。

逃避耐藥性

王宗強，2016 年博士畢業(yè)于中國藥科大學(xué)，2016-2022 年在洛克菲勒大學(xué)宏基因組領(lǐng)域領(lǐng)軍人物 Sean Brady 教授實(shí)驗室從事博士后研究，在 2022 年作為第一作者發(fā)表了一篇 Nature 論文【2】和一篇 Science 論文【3】，發(fā)現了抗多重耐藥菌抗生素的先導化合物 Macolacin 和 Cilagicin，目前這兩種化合物均已進(jìn)入臨床試驗階段。2022 年 10 月，王宗強加入中國藥科大學(xué)，創(chuàng )建了微生物藥物發(fā)現實(shí)驗室。

微生物藥物發(fā)現實(shí)驗室

多重耐藥的真菌病原體在全球范圍內的傳播對人類(lèi)健康構成了嚴重威脅，因此迫切需要發(fā)現具有獨特作用機制的抗真菌藥物。然而，傳統的基于活性的篩選方法在尋找此前未被描述過(guò)的抗生素方面一直受阻，原因在于已知化合物的頻繁重復發(fā)現以及缺乏新的抗真菌靶點(diǎn)。

微生物次級代謝產(chǎn)物一直以來(lái)都是抗菌化合物的豐富來(lái)源，臨床上使用的抗生素中有超過(guò) 70% 是微生物次級代謝產(chǎn)物及其衍生物。

在自然界中動(dòng)態(tài)的種內競爭過(guò)程中，負責抗生素生產(chǎn)的基因（例如那些編碼強效抗生素的基因）可能一直在不斷進(jìn)化，使微生物能夠克服抗生素耐藥性的挑戰，并確保它們在微環(huán)境中的生存。參與抗生素生物合成的基因的進(jìn)化可能會(huì )產(chǎn)生結構多樣、作用機制不同的增強型抗生素。抗生素進(jìn)化這一概念已在以往對抗多重耐藥菌感染的努力中得到應用，從而發(fā)現了 macolacin、cilagicin 和 corbomycin 等新型抗生素。

在這項最新研究中，為了發(fā)現對多重耐藥真菌感染具有全新作用機制的抗真菌藥物，研究團隊提出了一種基于系統發(fā)育的天然產(chǎn)物發(fā)現策略，重點(diǎn)關(guān)注多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素家族。該家族因其結構多樣、抗真菌活性強且廣譜以及產(chǎn)生耐藥性的可能性低而被選中。

臨床上使用的多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素的結構特征在于含有一種氨基脫氧糖——麥考胺糖（Mycosamine），這是一種在進(jìn)化過(guò)程中保守的基序，對化合物的抗真菌活性至關(guān)重要。

為了促進(jìn)多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗生素的發(fā)現，研究團隊構建了一個(gè)將麥考胺糖轉移到大環(huán)內酯骨架上的糖基轉移酶的系統發(fā)育樹(shù)，進(jìn)而發(fā)現了一個(gè)很有前景的抗真菌候選藥物——mandimycin，它由一個(gè)孤兒分支的 mand 基因簇生物合成，mandimycin 在體外和體內實(shí)驗中均顯示出對多種多重耐藥真菌病原體（例如多重耐藥的耳念珠菌）具有強效且廣譜的殺菌活性。

研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，與已報道多烯大環(huán)內酯類(lèi)抗真菌藥物不同，mandimycin 不靶向細胞膜上的麥角固醇（ergosterol），而是靶向真菌細胞膜中的多種磷脂，導致真菌細胞內必需離子的釋放。這種獨特的能力使其能夠結合多個(gè)靶點(diǎn)，從而賦予其強大的抗真菌活性以及逃避耐藥性的能力。這也意味著(zhù)，mandimycin 能夠有效治療那些對靶向麥角固醇靶點(diǎn)的抗真菌藥物（例如臨床上使用的兩性霉素B）產(chǎn)生耐藥性的真菌病原體，且其腎臟毒性降低、水溶性增強。

研究團隊進(jìn)一步發(fā)現