AOC（抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物)療法又出現一個(gè)史無(wú) 前例的數據。
近日，Avidity Biosciences公司公布了其AOC藥物delpacibart zotadirsen（Del-zota）治療44號外顯子突變DMD患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床EXPLORE44頂線(xiàn)數據。
試驗結果顯示：接受Del-zota治療后，該類(lèi)患者肌肉中的PMO(寡核苷酸)濃度達到了200nM，并且抗肌萎縮蛋白生成水平提高到正常水平的25%，這一效果在目前正在開(kāi)發(fā)的外顯子44號突變DMD療法中前所未有。
基于該鼓舞數據，公司計劃今年年底向FDA提交加速批準申請，預計明年上市。
史無(wú) 前例的數據？
Del-zota是一款針對DMD外顯子44的AOC療法，由靶向人轉鐵蛋白受體1（TfR1）抗體與磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）偶聯(lián)而成。該藥物通過(guò)靶向結合目標肌肉組織中高度表達的TfR1，跳躍過(guò)突變的44號外顯子，使肌肉細胞產(chǎn)生短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白Dystrophin，從而阻止或逆轉DMD的疾病進(jìn)程。
EXPLORE44是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅰ/Ⅱ期臨床臨床試驗，主要評估了兩種劑量水平（5mg/kg和10mg/kg）的安全性和耐受性。
結果顯示，Del-zota組患者的骨骼肌中的PMO(寡核苷酸)濃度達到200nM，抗肌萎縮蛋白水平增加了25%，最高達到58%。外顯子44跳躍效率增加了40%，肌肉損傷的生物標志物—肌酸激酶降至接近正常水平，相較基線(xiàn)降低了80%以上。
Del-zota的安全性和耐受性良好，大多數治療出現的不良事件（AEs）多為輕度或中度。
基于該數據，公司計劃最晚于今年底前向FDA提交BLA申請。
同賽道領(lǐng)域，Dyne Therapeutics的AOC藥物DYNE-251（53號外顯子）也展示了史無(wú)
為了進(jìn)一步實(shí)現siRNA-納米顆粒的組織特異性遞送，公司才轉向研究AOC。
AOC的技術(shù)原理還是借鑒了ADC的理念，通過(guò)將寡核苷酸（siRNA、PMO、ASO)治療劑與單抗進(jìn)行偶聯(lián)，來(lái)實(shí)現寡核苷酸在肝細胞以外等更廣泛組織中的靶向遞送。
Avidity主要是通過(guò)TfR1抗體偶聯(lián)不同的siRNA分子，來(lái)治療多種肌肉罕見(jiàn)病。
青睞Avidity技術(shù)的合作方中，有禮來(lái)、BMS等不少大藥企的身影。2019年11月，禮來(lái)出資1500萬(wàn)美元參投了Avidity的1億美元的C輪融資。2023年11月，BMS擴大了與Avidity的合作力度，支付了1億美元預付款。另外在去年，公司還完成了4億美元的巨額私募融資。
除了Del-zota外，Avidity的管線(xiàn)中還有靶向DUX4、DMPK、DMD外顯子45的AOC候選管線(xiàn)，其中del-desiran和del-brax也都推進(jìn)到臨床Ⅰ/Ⅱ期階段，涉及肱肌營(yíng)養不良(FSHD)、肌營(yíng)養不良1型等肌肉罕見(jiàn)病。
總結
DMD的編碼基因是目前已知人類(lèi)最大的基因組，突變類(lèi)型復雜多樣，目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對DMD44號外顯子突變的藥物，如果Del-zota能成功獲批，將進(jìn)一步擴大DMD的受益人群。
參考出處：
https://www.aviditybiosciences.com/platform/overview/
https://aviditybiosciences.investorroom.com/2025-03-17-Avidity-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Del-zota-Data-Demonstrating-Consistent,-Statistically-Significant-Improvements-in-Dystrophin,-Exon-Skipping-and-Creatine-Kinase-in-People-Living-with-Duchenne-Muscular-Dystrophy-Amenable-to-Exon-44
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