自組裝功能多肽（self-assembling functional peptides，SAFP）由于其易于合成和功能化的特點(diǎn)，已被理性設計并應用于多個(gè)領(lǐng)域，其優(yōu)異功能和生物相容性使其成為再生醫學(xué)和組織工程中可生物降解材料的主要候選材料。
然而，目前通過(guò)經(jīng)驗設計開(kāi)發(fā)的 SAFP 材料數量還很有限。計算機輔助方法促進(jìn)了蛋白質(zhì)結構預測和蛋白質(zhì)設計方面的變革性進(jìn)步。諸如AlphaFold這樣的蛋白質(zhì)大語(yǔ)言模型在很大程度上依賴(lài)于序列共進(jìn)化流形，這對于短序列（<16 個(gè)氨基酸）或非天然氨基酸序列而言存在高度噪聲，這使得對于這些 AI 模型進(jìn)行微調，并不適合用于 SAFP 發(fā)現。
在基于聚集傾向值開(kāi)發(fā)特定計算工具以在龐大的序列空間中定位短的自組裝多肽方面已取得進(jìn)展。然而，這些自組裝多肽材料的功能活性無(wú)法通過(guò)計算方法直接預測，有效的自組裝多肽纖維設計策略還需要進(jìn)一步的實(shí)驗驗證。
2025年3月14日，西湖大學(xué)理學(xué)院王懷民團隊與生命科學(xué)學(xué)院黃晶團隊合作（劉華楊博士與宋子林博士為共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上發(fā)表了題為：De novo design of self-assembling peptides with antimicrobial activity guided by deep learning的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種人工智能（AI）模型——TransSAFP，首次實(shí)現對多肽分子自組裝行為及生物學(xué)功能的精準預測，其效率可達人類(lèi)的上百億倍。
研究團隊使用TransSAFP 從頭設計出了高效、低毒且沒(méi)有耐藥性的自組裝抗菌肽，在體外和體內驗證了高效、廣譜殺菌能力，為應對全球抗生素耐藥危機提供了新策略。此外，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設計（例如抗病毒多肽、抗癌多肽等）具有廣泛生物醫學(xué)應用潛力。
在這項新研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種基于深度學(xué)習的遷移學(xué)習模型——TransSAFP，該模型僅依靠少量實(shí)驗工作對樣本進(jìn)行注釋?zhuān)湍苡行У仡A測自組裝功能多肽（SAFP）的功能活性。
研究團隊利用TransSAFP從頭設計了具有抗菌活性的新型SAFP，以應對當前的細菌耐藥性問(wèn)題。
首先，研究團隊在多肽序列中引入了自組裝基團（例如烷烴鏈、芳香環(huán)等非天然氨基酸修飾）以激活其自組裝活性，并基于此特性增強其抗菌功能。隨后，研究團隊對這些從頭設計的 SAFP 進(jìn)行了最小抑菌濃度測試，以確定其具有增強自組裝能力的潛在抗菌活性。
接下來(lái)，TransSAFP 表征學(xué)習模塊首先在由 20 種天然氨基酸組成的天然抗菌肽的公共數據集上進(jìn)行了預訓練。在完成預訓練之后，研究團隊對模塊進(jìn)行了微調，使其適用于下游的 SAFP 預測任務(wù)，并引入了自組裝部分和新的表征增強，結果顯示，TransSAFP的 SAFP 功能預測準確率高達 86%，而且僅需少量實(shí)驗標注數據。
TransSAFP 可以在指定的序列空間內高效、高通量地篩選具有強抗菌活性的 SAFP，只花費了 4 天時(shí)間就把多達 200億條的八肽序列全庫預測篩選了一遍，這一效率是人類(lèi)手動(dòng)篩選驗證的上百億倍。且這些預測的八肽序列與訓練數據集中已知的抗菌肽序列相似性低于 0.3，這意味著(zhù)這些是全新的多肽。此外，研究團隊還通過(guò)生物相容性試驗（包括細胞毒性和溶血）進(jìn)一步篩選最有效的具有抗菌功能的 SAFP。
更重要的是，這些預測和鑒定的 SAFP 能夠在細菌膜表面自組裝為納米纖維結構，通過(guò)物理方式破壞其膜結構，從而殺滅細菌，避免了傳統抗生素的靶點(diǎn)依賴(lài)性耐藥機制。
研究團隊從中選擇了體外抗菌效果最 好的一條SAFP——p45，其在體外對多種耐藥菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及多重耐藥大腸桿菌表現出強效殺菌活性。研究團隊進(jìn)一步驗證了其在腸道感染小鼠模型體內的效果，體內實(shí)驗顯示，p45 治療組小鼠存活率 100%，顯著(zhù)降低了腸道中細菌負荷，未破壞腸道菌群平衡，且無(wú)溶血毒性或獲得性耐藥性。
總的來(lái)說(shuō)，該研究展示了具有特定生物學(xué)功能的自組裝功能多肽（SAFP）的設計，相比傳統方法依賴(lài)于天然氨基酸和經(jīng)驗規則，TransSAFP 整合了非天然氨基酸修飾，拓展了多肽的化學(xué)空間，且自組裝特性增強了局部濃度效應，提升抗菌效率。更重要的是，這些從頭設計的SAFP 通過(guò)物理方式破壞細菌膜結構，避免了靶點(diǎn)突變導致的抗生素耐藥性，對多重耐藥菌有效。
研究團隊表示，論文中展示的抗菌肽設計只是TransSAFP 的一個(gè)范例，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設計，例如設計抗病毒多肽、抗癌多肽，以及類(lèi)似于司美格魯肽等多肽類(lèi)減肥藥物，具有廣泛生物醫學(xué)應用潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02164-3
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