自組裝功能多肽（self-assembling functional peptides，SAFP）由于其易于合成和功能化的特點(diǎn)，已被理性設(shè)計(jì)并應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，其優(yōu)異功能和生物相容性使其成為再生醫(yī)學(xué)和組織工程中可生物降解材料的主要候選材料。
然而，目前通過(guò)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的 SAFP 材料數(shù)量還很有限。計(jì)算機(jī)輔助方法促進(jìn)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方面的變革性進(jìn)步。諸如AlphaFold這樣的蛋白質(zhì)大語(yǔ)言模型在很大程度上依賴于序列共進(jìn)化流形，這對(duì)于短序列（<16 個(gè)氨基酸）或非天然氨基酸序列而言存在高度噪聲，這使得對(duì)于這些 AI 模型進(jìn)行微調(diào)，并不適合用于 SAFP 發(fā)現(xiàn)。
在基于聚集傾向值開(kāi)發(fā)特定計(jì)算工具以在龐大的序列空間中定位短的自組裝多肽方面已取得進(jìn)展。然而，這些自組裝多肽材料的功能活性無(wú)法通過(guò)計(jì)算方法直接預(yù)測(cè)，有效的自組裝多肽纖維設(shè)計(jì)策略還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
2025年3月14日，西湖大學(xué)理學(xué)院王懷民團(tuán)隊(duì)與生命科學(xué)學(xué)院黃晶團(tuán)隊(duì)合作（劉華楊博士與宋子林博士為共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Materials上發(fā)表了題為：De novo design of self-assembling peptides with antimicrobial activity guided by deep learning的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種人工智能（AI）模型——TransSAFP，首次實(shí)現(xiàn)對(duì)多肽分子自組裝行為及生物學(xué)功能的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，其效率可達(dá)人類的上百億倍。
研究團(tuán)隊(duì)使用TransSAFP 從頭設(shè)計(jì)出了高效、低毒且沒(méi)有耐藥性的自組裝抗菌肽，在體外和體內(nèi)驗(yàn)證了高效、廣譜殺菌能力，為應(yīng)對(duì)全球抗生素耐藥危機(jī)提供了新策略。此外，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設(shè)計(jì)（例如抗病毒多肽、抗癌多肽等）具有廣泛生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于深度學(xué)習(xí)的遷移學(xué)習(xí)模型——TransSAFP，該模型僅依靠少量實(shí)驗(yàn)工作對(duì)樣本進(jìn)行注釋，就能有效地預(yù)測(cè)自組裝功能多肽（SAFP）的功能活性。
研究團(tuán)隊(duì)利用TransSAFP從頭設(shè)計(jì)了具有抗菌活性的新型SAFP，以應(yīng)對(duì)當(dāng)前的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題。
首先，研究團(tuán)隊(duì)在多肽序列中引入了自組裝基團(tuán)（例如烷烴鏈、芳香環(huán)等非天然氨基酸修飾）以激活其自組裝活性，并基于此特性增強(qiáng)其抗菌功能。隨后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)這些從頭設(shè)計(jì)的 SAFP 進(jìn)行了最小抑菌濃度測(cè)試，以確定其具有增強(qiáng)自組裝能力的潛在抗菌活性。
接下來(lái)，TransSAFP 表征學(xué)習(xí)模塊首先在由 20 種天然氨基酸組成的天然抗菌肽的公共數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了預(yù)訓(xùn)練。在完成預(yù)訓(xùn)練之后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)模塊進(jìn)行了微調(diào)，使其適用于下游的 SAFP 預(yù)測(cè)任務(wù)，并引入了自組裝部分和新的表征增強(qiáng)，結(jié)果顯示，TransSAFP的 SAFP 功能預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高達(dá) 86%，而且僅需少量實(shí)驗(yàn)標(biāo)注數(shù)據(jù)。
TransSAFP 可以在指定的序列空間內(nèi)高效、高通量地篩選具有強(qiáng)抗菌活性的 SAFP，只花費(fèi)了 4 天時(shí)間就把多達(dá) 200億條的八肽序列全庫(kù)預(yù)測(cè)篩選了一遍，這一效率是人類手動(dòng)篩選驗(yàn)證的上百億倍。且這些預(yù)測(cè)的八肽序列與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中已知的抗菌肽序列相似性低于 0.3，這意味著這些是全新的多肽。此外，研究團(tuán)隊(duì)還通過(guò)生物相容性試驗(yàn)（包括細(xì)胞毒性和溶血）進(jìn)一步篩選最有效的具有抗菌功能的 SAFP。
更重要的是，這些預(yù)測(cè)和鑒定的 SAFP 能夠在細(xì)菌膜表面自組裝為納米纖維結(jié)構(gòu)，通過(guò)物理方式破壞其膜結(jié)構(gòu)，從而殺滅細(xì)菌，避免了傳統(tǒng)抗生素的靶點(diǎn)依賴性耐藥機(jī)制。
研究團(tuán)隊(duì)從中選擇了體外抗菌效果最 好的一條SAFP——p45，其在體外對(duì)多種耐藥菌，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）及多重耐藥大腸桿菌表現(xiàn)出強(qiáng)效殺菌活性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步驗(yàn)證了其在腸道感染小鼠模型體內(nèi)的效果，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，p45 治療組小鼠存活率 100%，顯著降低了腸道中細(xì)菌負(fù)荷，未破壞腸道菌群平衡，且無(wú)溶血毒性或獲得性耐藥性。
總的來(lái)說(shuō)，該研究展示了具有特定生物學(xué)功能的自組裝功能多肽（SAFP）的設(shè)計(jì)，相比傳統(tǒng)方法依賴于天然氨基酸和經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，TransSAFP 整合了非天然氨基酸修飾，拓展了多肽的化學(xué)空間，且自組裝特性增強(qiáng)了局部濃度效應(yīng)，提升抗菌效率。更重要的是，這些從頭設(shè)計(jì)的SAFP 通過(guò)物理方式破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)，避免了靶點(diǎn)突變導(dǎo)致的抗生素耐藥性，對(duì)多重耐藥菌有效。
研究團(tuán)隊(duì)表示，論文中展示的抗菌肽設(shè)計(jì)只是TransSAFP 的一個(gè)范例，TransSAFP 框架可遷移至其他功能多肽的設(shè)計(jì)，例如設(shè)計(jì)抗病毒多肽、抗癌多肽，以及類似于司美格魯肽等多肽類減肥藥物，具有廣泛生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02164-3
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