硫辛酸制藥中間體生產(chǎn)工藝的優(yōu)化

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來源：CPHI制藥在線

2025-03-19

敲除影響硫辛酸合成效率的冗余基因，同時過表達關鍵合成酶基因，提高微生物合成能力。優(yōu)化發(fā)酵培養(yǎng)基配方，精準調控碳源、氮源比例及微量元素添加量。以葡萄糖為碳源時，適量增加其濃度可提高微生物生長與合成活性，但過高會導致代謝副產(chǎn)物積累，影響產(chǎn)物分離。

硫辛酸

　　在制藥領域，硫辛酸制藥中間體的質量與產(chǎn)量對藥品生產(chǎn)至關重要。為滿足日益增長的市場需求，優(yōu)化其生產(chǎn)工藝成為關鍵。

　　傳統(tǒng)化學合成工藝中，起始原料 6,8-二氯辛酸乙酯與硫化鈉反應合成 6,8-二巰基辛酸乙酯這一步，優(yōu)化反應溶劑是提升效率的關鍵。以往常用 N,N-二甲基甲酰胺（DMF），雖能促進反應，但DMF沸點高，后續(xù)分離困難且成本高。研究發(fā)現(xiàn)，采用離子液體作為替代溶劑，如 1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，不僅能提高反應速率，還因其獨特的溶解性和低揮發(fā)性，便于產(chǎn)物分離，降低能耗。在反應溫度控制上，引入精準的溫度傳感器與智能控溫系統(tǒng)，將反應溫度波動控制在極小范圍，減少副反應發(fā)生，提高產(chǎn)物純度與收率。

　　對于環(huán)化反應生成硫辛酸中間體階段，催化劑的改進效果顯著。傳統(tǒng)對甲苯磺酸催化雖能實現(xiàn)環(huán)化，但選擇性有待提升。新型固體酸催化劑，如磺酸功能化的介孔分子篩，因其大比表面積與高活性位點，能增強催化活性與選擇性。通過優(yōu)化反應設備，采用連續(xù)化反應裝置，替代間歇式反應釜，實現(xiàn)反應物的連續(xù)進料與產(chǎn)物的連續(xù)出料，大幅提高生產(chǎn)效率，減少設備閑置時間。

　　在生物合成工藝方面，菌種選育是優(yōu)化重點。利用基因編輯技術，對產(chǎn)硫辛酸中間體的微生物進行改造。例如，敲除影響硫辛酸合成效率的冗余基因，同時過表達關鍵合成酶基因，提高微生物合成能力。優(yōu)化發(fā)酵培養(yǎng)基配方，精準調控碳源、氮源比例及微量元素添加量。以葡萄糖為碳源時，適量增加其濃度可提高微生物生長與合成活性，但過高會導致代謝副產(chǎn)物積累，影響產(chǎn)物分離。采用分批補料發(fā)酵策略，根據(jù)微生物生長階段與產(chǎn)物合成情況，適時補充營養(yǎng)物質，維持微生物最佳生長與合成狀態(tài)，提高硫辛酸中間體產(chǎn)量。

　　此外，產(chǎn)物分離提純工藝也需優(yōu)化。傳統(tǒng)分離方法如萃取、結晶，效率低且損失大。采用膜分離技術，如納濾膜，可高效去除發(fā)酵液中的雜質，保留目標中間體，減少后續(xù)提純步驟。在結晶過程中，引入晶種誘導結晶，控制結晶條件，得到粒度均勻、純度高的硫辛酸中間體晶體，滿足制藥行業(yè)對高質量原料的嚴格要求。通過多方面對硫辛酸制藥中間體生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，為制藥產(chǎn)業(yè)提供更優(yōu)質、高效的原料保障。