脂質(zhì)納米顆粒（LNP）在靶向肝，以及脾臟和肺部等主要器官方面已取得成功，但穿越血腦屏障（BBB）仍是一項重大挑戰。有效的大腦靶向遞送系統對于推進(jìn)神經(jīng)疾病基因治療至關(guān)重要，但目前仍受限于低運輸效率和核酸穩定性差的問(wèn)題。
2025年3月10日，西南大學(xué)藥學(xué)院李翀教授團隊與澳門(mén)科技大學(xué)姜志宏教授團隊合作，在 Nature 子刊Nature Communications上發(fā)表了題為：Berberine-inspired ionizable lipid for self-structure stabilization and brain targeting delivery of nucleic acid therapeutics的研究論文【1】。
該研究報告了一種基于小檗堿四氫異喹啉結構的可電離脂質(zhì)庫，旨在通過(guò)多巴胺 D3 受體（D3R）介導的內吞作用提高穿越血腦屏障（BBB）的能力。在此基礎上開(kāi)發(fā)的新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統，能夠增強腦部攝取、提高核酸穩定性以及固有的神經(jīng)保護特性帶來(lái)的極低免疫原性，在阿爾茨海默病、膠質(zhì)瘤和隱球菌性腦膜炎的小鼠模型中顯示出治療潛力。
這種受小檗堿啟發(fā)的遞送系統將精確的受體靶向與核酸穩定化相結合，為大腦靶向治療提供了一個(gè)有前景的新平臺。
小分子天然產(chǎn)物不僅在藥物開(kāi)發(fā)中作為先導化合物嶄露頭角，還成為藥物遞送的促進(jìn)劑。盡管包括黃酮類(lèi)、萜類(lèi)、香豆素類(lèi)、醌類(lèi)和甾體類(lèi)在內的多種天然化合物已被用于藥物遞送研究，但生物堿類(lèi)化合物卻未得到充分利用，生物堿類(lèi)化合物的叔胺和季胺結構能與核酸藥物產(chǎn)生強有力的相互作用，能增強對生物膜的滲透性。
2024年5月，李翀團隊在Nature Communications期刊發(fā)表論文【2】，報道了利用長(cháng)春胺生物堿設計脂質(zhì)納米顆粒（LNP）可通過(guò)調節腦微血管血流實(shí)現有效的大腦精準靶向。
這一策略突顯了天然生物堿啟發(fā)的 LNP 設計的前景，但某些方面仍需進(jìn)一步優(yōu)化。例如，僅僅依靠靜電相互作用可能不足以充分應對高效核酸藥物負載和穩定性的挑戰。此外，LNP 中的可電離脂質(zhì)頭部基團可以進(jìn)行優(yōu)化，使其對靶細胞表現出更強的親和力，從而實(shí)現高效的靶向作用。
小檗堿（Berberine，BE）是一種重要的異喹啉生物堿，小檗堿及其類(lèi)似物藥根堿、非洲防己堿和巴馬汀均屬于天然的原小檗堿家族。這些生物堿既具有與核酸結合的能力，又具有多種藥理活性，包括抗菌、抗炎、抗氧化和抗腫瘤特性。它們表現出對 DNA 的結合偏好，尤其傾向于胸腺嘧啶-腺嘌呤堿基對（T-A），并通過(guò)氫鍵和 π - π 鍵堆疊部分嵌入 mRNA 的多聚腺苷酸尾，從而與 mRNA 相互作用，這使得它們在核酸遞送方面特別引人關(guān)注。此外，原小檗堿與細胞表面受體（尤其是多巴胺 D3 受體）的特異性相互作用，為其靶向遞送提供了可能。
多巴胺 D3 受體（D3R）在阿爾茨海默病相關(guān)區域（例如海馬體和大腦皮層）以及易受腦部感染和腫瘤影響的垂體區域含量豐富，這使得這些原小檗堿型生物堿成為腦靶向藥物遞送的有前景的候選藥物。
在這項最新研究中，研究團隊提出了一系列受原小檗堿生物堿結構啟發(fā)的可電離脂質(zhì)庫，重點(diǎn)關(guān)注穩定的四氫小檗堿衍生物，其中A2-B13 是最 具潛力的可電離脂質(zhì)。
研究團隊進(jìn)行了從分子到動(dòng)物實(shí)驗的全面驗證，揭示了基于第二代基于生物堿的 LNP 的四個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢：增強了核酸的負載能力和穩定性；改善了核酸藥物的胞內逃逸和細胞內轉運；在體內外均證實(shí)了優(yōu)越的大腦靶向能力；保留了原小檗堿生物堿的藥理活性，使其與核酸藥物具有協(xié)同作用。
經(jīng)過(guò)系統篩選，研究團隊確定 A2-B13 為先導結構，并優(yōu)化了其配方組成，摩爾比為A2-B13：DOPC：膽固醇：DMG-PEG2000= 39：30：30：1。從而構建了小檗堿啟發(fā)的類(lèi)脂質(zhì)納米顆粒（簡(jiǎn)稱(chēng)BE）。為了優(yōu)化大腦靶向能力，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種酸堿對策略，使用有機酸，例如野黃芩苷（Scutellarin，簡(jiǎn)稱(chēng)ST）來(lái)中和 BE 的正電荷，構建了 BE-ST 系統。BE-ST 系統表現出更好的藥代動(dòng)力學(xué)，血漿峰濃度更高，半衰期增加了 1.73 倍。在阿爾茨海默病、膠質(zhì)瘤和隱球菌性腦膜炎的小鼠模型中，BE-ST 系統遞送 siRNA 或小分子藥物，顯示出治療潛力。此外，該系統遞送 mRNA 時(shí)顯示更高的轉染效率，能夠增強 mRNA 的結構穩定性，從而無(wú)需進(jìn)行化學(xué)修飾。
總的來(lái)說(shuō)，這種受小檗堿啟發(fā)的新型 LNP 遞送系統將精確的受體靶向與核酸穩定化相結合，可有效地將 siRNA 遞送到大腦，并顯示出小分子和 mRNA 的遞送潛力，為大腦靶向治療提供了一個(gè)有前景的平臺。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-48461-4
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