遠(yuǎn)端效應(yīng)（Abscopal effect），是指在腫瘤學(xué)中，通過放射治療對(duì)一個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行治療時(shí)，未受輻射的遠(yuǎn)處腫瘤病灶也發(fā)生消退現(xiàn)象。這種現(xiàn)象激發(fā)了系統(tǒng)性的免疫反應(yīng)，為放射治療與免疫治療的結(jié)合——放射免疫治療，提供了理論基礎(chǔ)。
放射免疫治療具有良好的癌癥治療前景，但其帶來的遠(yuǎn)端效應(yīng)臨床上卻極為罕見，這背后的機(jī)制目前仍不清楚，闡明放射免疫治療中遠(yuǎn)端效應(yīng)受限的關(guān)鍵機(jī)制，有助于改進(jìn)當(dāng)前的放射免疫治療。
2025年3月13日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院董忠誼、吳德華、白雪、官鍵等人在 Cell 子刊Cancer Cell上發(fā)表了題為：PAI-1-driven SFRP2highcancer-associated fibroblasts hijack the abscopal effect of radioimmunotherapy的研究論文。
該研究闡明了放射免疫治療中遠(yuǎn)端效應(yīng)受限的機(jī)制，首次揭示了PAI-1 驅(qū)動(dòng)高表達(dá)SFRP2的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞劫持放射免疫治療的遠(yuǎn)端效應(yīng)的機(jī)制，填補(bǔ)了放射免疫治療中基質(zhì)細(xì)胞作用機(jī)制的空白，為改善實(shí)體瘤免疫治療效果提供了新靶點(diǎn)和新思路。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過全基因組 CRISPR 篩選，發(fā)現(xiàn)了SFRP2在癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）中高表達(dá)，且在放射免疫治療后未輻射的腫瘤中顯著上調(diào)。SFRP2 高表達(dá)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（SFRP2highCAF）通過重塑血管周圍免疫抑制微環(huán)境，抑制 CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而阻礙遠(yuǎn)端效應(yīng)。
基因敲除或藥物阻斷 SFRP2，可顯著增強(qiáng) CD8+T細(xì)胞招募，改善未輻射腫瘤的免疫微環(huán)境，促進(jìn)遠(yuǎn)端效應(yīng)。
接下來，研究團(tuán)隊(duì)通過血清蛋白質(zhì)組學(xué)揭示，經(jīng)輻射的腫瘤會(huì)分泌的PAI-1，通過血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)端腫瘤，進(jìn)而通過 LRP1/p65 信號(hào)軸觸發(fā)遠(yuǎn)處腫瘤周細(xì)胞向SFRP2highCAF 的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變，形成免疫抑制性的血管周圍微環(huán)境。
在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用SFRP2 中和抗體或 PAI-1 抑制劑（PAI-039）可逆轉(zhuǎn) CAF 的免疫抑制功能，顯著增強(qiáng)放射免疫治療的遠(yuǎn)端效應(yīng)。在患者來源的異種移植（PDX）小鼠模型中，靶向 SFRP2 或 PAI-1，有效激活了未輻射腫瘤的免疫應(yīng)答，驗(yàn)證了該發(fā)現(xiàn)的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
該研究闡明了放射免疫治療中遠(yuǎn)端效應(yīng)受限的機(jī)制，首次揭示 PAI-1/SFRP2 信號(hào)軸通過周細(xì)胞-CAF轉(zhuǎn)化調(diào)控遠(yuǎn)端效應(yīng)，填補(bǔ)了放射免疫治療中基質(zhì)細(xì)胞作用機(jī)制的空白。該研究還表明了基線 CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)水平和 PAI-1 表達(dá)可作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)端效應(yīng)的潛在標(biāo)志物，為改善實(shí)體瘤免疫治療效果提供了新靶點(diǎn)和新思路。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00076-5
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