血液是生命的源泉，為機體輸送氧氣與營(yíng)養物質(zhì)，帶走體內廢物，并提供免疫防御。然而，人的一生長(cháng)達百年，但大部分血細胞的一生才百余天，甚至只有幾天。因此，人體需要通過(guò)造血干細胞（HSC）的分裂分化以源源不斷地產(chǎn)生新的血細胞。
在一生中，所有細胞都會(huì )不斷積累遺傳變異，這被稱(chēng)為體細胞突變。造血干細胞也不例外，在人類(lèi)中，這些體細胞突變會(huì )在 70 歲以后導致血液發(fā)生顯著(zhù)變化。年輕人體內多達 20 萬(wàn)個(gè)干細胞負責造血，而在老年人體內，超過(guò)一半的血液是由數量大幅減少的干細胞克隆產(chǎn)生的，這些克隆細胞在個(gè)體一生中不斷擴增，老年人體內的這些干細胞克隆會(huì )引發(fā)衰老相關(guān)疾病，并可能發(fā)展成癌癥。
一種理論認為，造血干細胞不斷積累的體細胞突變可能是人類(lèi)衰老表型的基礎，這也解釋了為什么人體為什么會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而失去彈性復原力。然而，這一理論是否具有普遍性并同樣適用于其他哺乳動(dòng)物，尚未被闡明。
2025年3月5日，英國Wellcome Sanger 研究所和美國貝勒醫學(xué)院的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Clonal dynamics and somatic evolution of haematopoiesis in mouse的研究論文。
該研究通過(guò)大規模的單細胞測序鑒定出小鼠造血干細胞的全基因組體細胞突變，結果表明，人類(lèi)和小鼠的造血干細胞在其一生中的演變方式存在巨大差異，在老年人類(lèi)血液中觀(guān)察到的劇烈變化不會(huì )發(fā)生在老年小鼠身上。這些發(fā)現為影響組織衰老的關(guān)鍵因素提供了新的認識。
造血系統通過(guò)生成供氧的紅細胞、免疫細胞和血小板來(lái)維持哺乳動(dòng)物的生命。在人類(lèi)中，血細胞生成約占每天細胞更新量的86%——每天產(chǎn)生約2800億個(gè)血細胞。這一過(guò)程依賴(lài)于一系列祖細胞，這些祖細胞依次放大細胞輸出，形成分化的血細胞，而這些祖細胞又來(lái)源于異質(zhì)性的造血干細胞庫。
與所有體細胞一樣，造血干細胞會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而不斷積累體細胞突變。在人類(lèi)中，一些突變促進(jìn)細胞適應性，從而驅動(dòng)這部分造血干細胞產(chǎn)生更多的克隆子代。這種“造血克隆”雖然在年輕人中水平很低，但在老年人中卻普遍存在，并導致血細胞克隆多樣性的急劇喪失。更重要的是，造血克隆是血液淚癌癥和年齡相關(guān)非癌癥疾病的已知危險因素。然而，這種體細胞進(jìn)化模式是否也是其他物種造血衰老的普遍特征尚不清楚。
為了探究這個(gè)問(wèn)題，研究團隊對小鼠造血干細胞的發(fā)育、血液生成以及在小鼠生命周期中的變化進(jìn)行了深入研究。近交系小鼠已被廣泛用于研究造血過(guò)程，并建立干細胞生物學(xué)的基本原則。最常見(jiàn)的品系C57BL/6J，其中位壽命為28個(gè)月，僅為人類(lèi)壽命的1/35，并且能夠重現人類(lèi)的許多衰老表型。
研究流程圖
研究團隊從年輕和老年小鼠中分離出干細胞和祖細胞，在1845個(gè)單細胞克隆中鑒定了超過(guò)22萬(wàn)個(gè)全基因組體細胞突變。一般來(lái)說(shuō)，小鼠積累體細胞突變的速度比人類(lèi)快20倍，但統計分析顯示，小鼠的造血干細胞和祖細胞每年累積大約45個(gè)體細胞突變，這一速度僅比人類(lèi)祖細胞高出大約三倍。
這表明，在人類(lèi)、小鼠乃至廣泛的哺乳動(dòng)物中，造血干細胞很可能通過(guò)某種特殊的保護機制來(lái)減少自身累積的體細胞突變。
系統發(fā)育模式表明，干細胞和多能祖細胞庫是在胚胎發(fā)生過(guò)程中建立的，之后它們在個(gè)體的整個(gè)生命周期中平行獨立地自我更新，并分化為祖細胞和外周血細胞。研究團隊發(fā)現，人類(lèi)的造血干細胞庫為2-20萬(wàn)個(gè)，但在小鼠的造血干細胞庫也出奇的大——在整個(gè)生命周期中穩定增長(cháng)到約7萬(wàn)個(gè)細胞，大約每6周自我更新一次。
這也引發(fā)了一個(gè)有趣的問(wèn)題——為什么小鼠這種體型小、壽命短的哺乳動(dòng)物也需要如此多的造血干細胞？這是否是一種能夠快速應對環(huán)境挑戰的進(jìn)化適應？對此，研究團隊表示，除突變損傷外，干細胞數量和細胞分裂速率等因素對于影響生物體一生中的衰老模式也至關(guān)重要。
小鼠干細胞中的群體動(dòng)態(tài)和選擇
在人類(lèi)老年人中通常可以檢測到關(guān)鍵的體細胞突變，這些突變會(huì )導致一部分造血干細胞“脫穎而出”變?yōu)樵煅寺 Ａ钊梭@訝的是，研究團隊發(fā)現，與人類(lèi)血液衰老模式形成鮮明對比，小鼠在其一生中保持多樣化的造血干細胞，而不會(huì )像人類(lèi)一樣在生命的后期僅保留幾個(gè)適應性強的造血克隆。
此外，雖然靶向測序顯示，在小鼠的衰老過(guò)程中，小部分的、擴增的造血克隆在生命的后期占比更大、數量更多，表現出與人類(lèi)相似的選擇景觀(guān)。但其差異水平非常小，這意味著(zhù)與人類(lèi)不同，它們很少處于顯著(zhù)水平，因此不會(huì )在老年小鼠中引起任何問(wèn)題。這些發(fā)現可能有助于解釋為什么與年齡相關(guān)的血液疾病在老年小鼠中不太常見(jiàn)。
小鼠正常衰老過(guò)程中的克隆性造血功能
由此看來(lái)，我們需要更全面地了解決定組織在生物體生命周期中如何衰老的因素。一些生物過(guò)程，例如DNA突變在細胞中積累的速率，此前被普遍認為與物種壽命成等比例。但這項研究表明，造血干細胞對這種情況具有進(jìn)化保護，年齡相關(guān)變化只會(huì )在擁有更長(cháng)壽命的物種中才能發(fā)揮作用。
已知的造血克隆驅動(dòng)因素的健康景觀(guān)
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于Nature的研究揭示了哺乳動(dòng)物中血液種群動(dòng)態(tài)的保守特征，以及短壽命小鼠中與年齡相關(guān)的造血干細胞的克隆動(dòng)力學(xué)及其選擇景觀(guān)。這些發(fā)現為理解塑造血液生成維持與衰老的進(jìn)化過(guò)程提供了全新的見(jiàn)解，為干細胞生物學(xué)提供了一個(gè)全新的研究框架，為抗衰老研究開(kāi)辟新途徑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08625-8
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