心血管領(lǐng)域有望再迎來(lái)一個(gè)重磅炸彈。

3月11日，Mineralys Therapeutics宣布Lorundrostat治療不受控制或耐藥性高血壓的關(guān)鍵性3期臨床Launch-HTN和關(guān)鍵性2期臨床Advance-HTN均達到主要臨床終點(diǎn)。

Lorundrostat是一款口服、高選擇性醛固酮合成酶（ALDOS）抑制劑，主要定位于高血壓患者的三、四線(xiàn)治療，即未控制、耐藥性的難治性高血壓人群。

眾所周知，高血壓是導致心血管疾病的重要危險因素之一，而長(cháng)期無(wú)法良好控制的高血壓人群顯然是更高危的人群，Lorundrostat的成藥不僅為Mineralys打開(kāi)了寬闊的市場(chǎng)，同時(shí)也給難治性高血壓人群提供一個(gè)全新的治療方案。

01 “小眾”難治性高血壓市場(chǎng)？

全球高血壓患者規模龐大，僅以中美兩國為例，據《中國心血管健康與疾病報告2022》顯示中國成人高血壓患者約為2.45億人，據美國心臟協(xié)會(huì )（AHA）數據顯示2015-2018年期間國約有1.215億成年人患有高血壓。

高血壓的發(fā)生與多種因素相關(guān)，包括RAAS激活、腎臟排泄功能障礙、血管內皮損害、胰島素抵抗和家族遺傳等。目前，降血壓藥物種類(lèi)較多，大致可以分為利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑等，其中沙坦類(lèi)、鈣離子通道阻滯劑是國內臨床應用最廣的降壓藥物。

如何定義難治性高血壓（RHTN）呢？2008年美國心臟學(xué)會(huì )認為：同時(shí)使用3種不同作用機制降壓藥物，血壓仍在目標水平以上，需要4種或以上降壓藥物才能使血壓達標者為難治性高血壓。

從治療達標率角度看，WHO數據顯示，2019年全球高血壓控制率21%，中國高血壓控制率16%；據AHA數據，美國成人高血壓控制率22.5%。數據維度來(lái)說(shuō)，全球有近80%患者血壓未得到有效控制控制，其中又可分為假性難治性高血壓和難治性高血壓。

根據AHA統計，美國1.2億高血壓患者，RHTN比例為10%；建投醫藥數據顯示，2023年中國RHTN患者約4800萬(wàn)人，占高血壓患者總數的15%；如此看來(lái)，RHTN創(chuàng )新治療藥物潛在市場(chǎng)空間巨大。

高血壓難以控制與多種因素有關(guān)，一般高血壓起始治療采用兩聯(lián)藥物治療，根據能否控制達標進(jìn)行三聯(lián)、四聯(lián)的加碼，但因為降壓藥本身有一定副作用（有研究表明副作用是30%高血壓患者藥物不依從原因），加上數聯(lián)藥物治療患者依從性有所降低；另外，RHTN也與RAAS失調、遺傳等因素相關(guān)。

這里就不得不提腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），RAAS被激活時(shí)血管緊張素原（AGT）裂解生成血管緊張素I（Ang I），隨后Ang I會(huì )在血管緊張素轉換酶（ACE）轉化為生血管緊張素II（Ang II），Ang II是一種血管收縮劑，它刺激醛固酮從腎上腺釋放，醛固酮促進(jìn)腎臟中的鈉和水潴留，導致血容量和血壓增加。前文提到Lorundrostat便可以高選擇抑制醛固酮，從而達到為RHTN患者控制血壓的目的。

另外，一項美國的研究顯示：在慢性腎臟病伴高血壓的患者中表觀(guān)難治性高血壓的比例更高，可達30%以上。

02 Lorundrostat成色幾何？

前面提到了Mineralys Therapeutics的ALDOS抑制劑Lorundrostat的相關(guān)作用機制和對應市場(chǎng)，接下來(lái)我們從兩大臨床Launch-HTN、Advance-HTN分析藥物的療效。

Launch-HTN研究入組了1083位難治性和控制不良的高血壓患者，旨在探索Lorundrostat與2-5種現有高血壓藥物聯(lián)合治療的療效和安全性，主要終點(diǎn)為第6周自動(dòng)化診室血壓測量（AOBP）收縮血壓與基線(xiàn)的變化。（AOBP指患者在獨立空間安靜接受自動(dòng)化電子血壓測量?jì)x自動(dòng)測量3～5次血壓，自動(dòng)求取血壓平均值）

受試者隨機分配到三個(gè)組，分別是安慰劑組、Lorundrostat50mg每日一次組、Lorundrostat 50mg每日一次且據需要在第6周調整至100mg每日一次組。

臨床結果顯示，第6周時(shí)50mg組的收縮壓絕 對降低值為16.9mmHg，經(jīng)安慰劑調整后的降低值為9.1mmHg（p<0.0001）；第12周時(shí)50mg組的收縮壓絕 對降低值為19.0mmHg，經(jīng)安慰劑調整后的降低值為11.7mmHg（p<0.0001）。

安全性方面，Lorundrostat表現相當出色。50mg組、50至100mg組嚴重不良事件（SAEs）發(fā)生率分別為0.7%和2.4%，導致停藥的治療相關(guān)不良事件（TEAEs）發(fā)生率分別為1.5%和2.6%，安慰劑組SAEs、TEAEs發(fā)生率分別為3.3%、1.9%。此外，大家關(guān)注的高鉀血癥（血清鉀>6.0 mmol/L）的發(fā)生率在50mg組和50至100mg組分別為1.1%和1.5%。

Advance-HTN這項關(guān)鍵二期更像是為L(cháng)orundrostat驗證療效排除干擾性的因素，其設置了一個(gè)優(yōu)化治療背景：采用兩種降壓藥物治療患者以及3-5種降壓藥患者在入組篩選前需要停用現有藥物并采取標準治療方案治療（具體可詳見(jiàn)前文歐洲高血壓聯(lián)合用藥流程圖），入組患者分別分配到安慰機組、Lorundrostat50mg每日一次組、Lorundrostat50mg每日一次并在第4周可根據預定義標準調整至100mg組。該研究的主要終點(diǎn)為24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監測（ABPM）評估的收縮壓變化，治療12周后相比安慰劑的平均降低值。

初步的臨床結果顯示，在第12周時(shí)50mg組的安慰劑調整后收縮壓降低值為7.9mmHg，具有高度統計學(xué)意義，其他預先設定的終點(diǎn)指標與Launch-HTN研究中觀(guān)察到的結果一致；并且Lorundrostat治療組具備良好安全性與耐受性，50mg組和50至100mg組高鉀血癥的發(fā)生率在分別為5.3%和7.4%。

Lorundrostat這兩項關(guān)鍵臨床，足以證明其在未控制、難治性高血壓患者帶來(lái)極高的臨床益處，顯然其將成為三線(xiàn)、四線(xiàn)高血壓患者的治療選擇，按Mineralys公司口徑其輻射的患者至少在2000萬(wàn)人。

另外，Lorundrostat除了未控制或難治性高血壓適應癥，Mineralys還在探索其在慢性腎病（CKD）和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSA），其中CKD的頂線(xiàn)數據將在2025年二季度公布，早前同靶點(diǎn)藥物BI 690517已經(jīng)驗證可顯著(zhù)降低CKD患者蛋白尿且轉化為腎臟保護功能的效果，這也讓市場(chǎng)投資者對Lorundrostat的CKD驗證性數據有著(zhù)非常大期待。

對于Lorundrostat的銷(xiāo)售潛力，瑞銀預計其耐藥性高血壓領(lǐng)域的峰值有望達到20億美元。

03 賽道爭霸：阿斯利康、Idorsia還是Alnylam？

盯著(zhù)這塊“肥美”市場(chǎng)的公司不在少數。

Lorundrostat公布頂線(xiàn)結果后，投資者將視角轉向同屬于醛固酮合成酶抑制劑阿斯利康的Baxdrostat，其將在2025H2公布三期臨床的最終結果。

同為醛固酮合成酶抑制劑，Lorundrostat與Baxdrostat差異重點(diǎn)大概在對靶點(diǎn)的選擇性和半衰期層面，體外試驗中對ALDOS的選擇性分別是皮質(zhì)醇合成酶的374倍和>100倍，兩者半衰期則分別為10-12小時(shí)、25-31小時(shí)。

從Baxdrostat療效數據來(lái)看，針對難治性高血壓患者的二期BrigHTN研究中，接受2mg治療的患者經(jīng)安慰劑調整后降低11.0mmHg的診室收縮壓（SBP）。非頭對頭數據比較下，Baxdrostat與Lorundrostat降壓效果看起來(lái)相近，不過(guò)Baxdrostat二期樣本量較小（ 2mg組患者67人），未來(lái)仍需考察其三期臨床數據含量。

阿斯利康對于Baxdrostat未來(lái)商業(yè)化前景寄予厚望，據公司估算美國和歐洲五國共有3700萬(wàn)難治性高血壓患者病情未得到有效控制，疊加慢性腎病相關(guān)高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥等適應癥，公司預計Baxdrostat年銷(xiāo)售峰值超過(guò)50億美元。

Lorundrostat另一同適應癥競爭對手則是瑞士藥企Idorsia的Aprocitentan，Aprocitentan是一款雙內皮素受體拮抗劑，2024年獲FDA批準用于難治性高血壓，通過(guò)雙重阻斷內皮素受體降低血壓。

在一項730名難治性高血壓患者臨床三期中，在第4周時(shí)Aprocitentan 12.5 mg、Aprocitentan 25 mg組與安慰劑組的差異分別為-3.8mmHg 和-3.7mmHg。

我們看到，Aprocitentan的降血壓療效在在研藥物橫向非頭對頭數據對比下顯然療效稍顯不足，但其依舊獲得了FDA的批準。

Lorundrostat最大的競爭對手，大概率是Alnylam的靶向血管緊張素原（AGT）的RNAi療法Zilebesiran。從機制上看，其可以在上游就抑制肝臟中AGT的合成，導致AGT蛋白的持續減少，最終導致具有血管收縮作用的血管緊張素II水平持續下降。

Zilebesiran在輕中度高血壓二期臨床KARDIA-2已經(jīng)獲得成功，其作為標準治療的附加療法，與抗高血壓藥物聯(lián)用可額外降低高達1mmHg的24小時(shí)平均收縮壓；另外，Alnylam也啟動(dòng)了KARDIA-3研究，評估Zilebesiran在2-4種降壓治療仍血壓控制欠佳且合并心血管高危因素或進(jìn)展性慢性腎臟病的高血壓患者中的療效。不過(guò)，未來(lái)Zilebesiran也有可能作為L(cháng)orundrostat聯(lián)用的“差異化組合”，期待日后的藥物競爭格局的演變。

結語(yǔ)：縱觀(guān)難治性高血壓的已商業(yè)化、后期臨床創(chuàng )新管線(xiàn)，不僅可以發(fā)現這個(gè)領(lǐng)域存在較大的未滿(mǎn)足臨床需求，同時(shí)未來(lái)幾年內馬上會(huì )有更佳效果和安全性的迭代藥物即將上市，這顯然會(huì )打開(kāi)賽道的市場(chǎng)空間。從中短期的進(jìn)度來(lái)看，Lorundrostat的三期成功使得Mineralys在與阿斯利康的競爭中占得先機，同時(shí)我們也看好未來(lái)其獲批在歐美的放量進(jìn)程，更期待有國產(chǎn)創(chuàng )新藥物加入戰團。