隨著抗腫瘤藥物市場進入存量紅海競爭，自免作為亟待開發(fā)的大藍海賽道，成為全球TOP級藥企們的“諸神之戰(zhàn)”。其中炎癥性腸?。↖BD）作為自免疾病的一種，因發(fā)病率高、病程長、癥狀折磨等，成為孕育大藥的沃土，自然也成為藥企必爭之地，禮來就是一個典型代表。近日，專注于開發(fā)IBD治療藥物的生物技術(shù)公司Organovo Holdings宣布，禮來將收購其FXR項目，包括核心資產(chǎn)FXR314。這不是禮來第一次在IBD領(lǐng)域進行BD交易，也不會是最后一次。
禮來跑步進場IBD
IBD是一種慢性復(fù)發(fā)性腸道炎性疾病，分為克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC），臨床癥狀主要為腹痛、腹瀉、便血等，重癥患者還會發(fā)生腸外表現(xiàn)（累及骨關(guān)節(jié)、眼部、皮膚、肝膽等部位），極度影響患者生活質(zhì)量。
禮來在IBD賽道的布局不算早，但從2023年開始，禮來開始在該賽道發(fā)力。2023年3月，禮來的IL-23單抗米吉珠單抗（Mirikizumab）首次在日本獲批上市（商品名為Omvoh），適應(yīng)癥為誘導(dǎo)治療和維持治療現(xiàn)有療法治療不充分的中重度UC。II期臨床數(shù)據(jù)顯示，Mirikizumab在第12周達到研究主要終點臨床緩解率為24.2%，相比之下安慰劑組為13.3%，并且隨著時間的推移效果得到增強，第40周緩解率為49.9%，安慰劑組只有25.1%。
此外，與安慰劑相比，Mirikizumab導(dǎo)致中重度UC患者的組織學(xué)內(nèi)窺鏡緩解，并實現(xiàn)了排便緊迫緩解，成為吸引市場的關(guān)鍵。目前，Mirikizumab已在美國、歐洲、日本獲批UC適應(yīng)癥。今年1月15日，Mirikizumab再下一城，獲FDA批準(zhǔn)用于治療成人中重度活動性CD。
此次批準(zhǔn)是基于一項III期VIVID-1研究，結(jié)果顯示，在對現(xiàn)有療法治療不充分的患者中，根據(jù)克羅恩病活動指數(shù)（CDAI），在一年時達到臨床緩解：53%接受Mirikizumab治療的患者在一年時達到臨床緩解，而安慰劑組為36%（p<0.001）；在一年時達到內(nèi)鏡應(yīng)答：46%接受Mirikizumab治療的患者在一年時腸道黏膜出現(xiàn)可見愈合，而安慰劑組為23%（p<0.001）。?據(jù)禮來新聞稿介紹，Mirikizumab是15年來首個在獲批時公開兩年III期克羅恩病療效數(shù)據(jù)的生物制品療法。可見，Mirikizumab是禮來在IBD賽道布下的重要落子。
重磅交易不斷進一步強化IBD布局
在Mirikizumab進入市場后，禮來并沒有停下在IBD賽道的腳步。
2024年7月，禮來宣布與生物制藥公司Morphic Therapeutic達成協(xié)議，將以總金額32億美元收購后者。值得一提的是，目前，Morphic管線中僅有一款臨床在研產(chǎn)品——用于治療IBD的口服小分子α4β7整合素抑制劑MORF-057。
α4β7整合素主要分布于腸道的T細胞群中，MORF-057通過切斷α4β7整合素與腸道組織受體結(jié)合，阻止T細胞遷移至腸道，進而減少腸道組織的炎癥性破壞。
2023年4月，Morpic公布了MORF-057（100mg，每日2次）治療中重度UC的II期EMERALD-1研究（n=35）結(jié)果。結(jié)果顯示，患者接受治療12周后，Robarts組織病理學(xué)指數(shù)（RHI）評分顯著下降（-6.4分，P=0.002）；25.7%患者達到臨床緩解（通過改良版Mayo評分（mMCS）評估），45.7%患者達到臨床應(yīng)答。此外，通過收購Morpic，禮來還獲得了下一代α4β7抑制劑、αvβ8抑制劑MORF-088、α5β1抑制劑、TL1A/IL-23靶向藥物。
MORF-057的II期研究結(jié)果使禮來在IBD領(lǐng)域得到業(yè)界極大關(guān)注。同時，禮來進一步加碼。近日收購的FXR314是一款法尼醇X受體（FXR）激動劑。FXR作為一種核激素受體，對維持膽汁酸、脂質(zhì)代謝及腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。早期臨床研究表明，F(xiàn)XR314對結(jié)腸炎的改善作用與已獲批準(zhǔn)的IBD治療方法相似。在過繼性T細胞移植的臨床前模型中，F(xiàn)XR314呈劑量依賴性改善潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)指標(biāo)。目前，該藥已啟動UC適應(yīng)癥的IIa期臨床試驗。
人人都愛IBD
IBD因具有不可治愈、終身復(fù)發(fā)性及可致殘性等特點，曾被稱為“不死的癌癥”，患者需長期用藥和定期復(fù)診。
在過去的很長一段時間，IBD治療缺乏對中重度患者有效且安全的針對性藥物，存在著巨大的未滿足臨床需求。因此，IBD作為市場規(guī)?？捎^的自免疾病之一，已成為制藥巨頭們業(yè)務(wù)布局的標(biāo)配。
自免霸主艾伯維依靠IL-23單抗Skyrizi（利生奇珠單抗）和JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）多項自免疫適應(yīng)癥的監(jiān)管批準(zhǔn)，其中包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，填補了王牌產(chǎn)品修美樂專利到期的虧空。同時在新靶點布局上，艾伯維在2024年6月以1.5億美元首付款和近期里程碑付款，引進明濟生物的臨床前TL1A（腫瘤壞死因子（TNF）樣配體1A）單抗FG-M701。
TL1A作為TNF家族成員之一，通過結(jié)合其功能性受體DR3來轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號參與免疫調(diào)節(jié)，維持腸道穩(wěn)態(tài)。不過一旦TL1A/DR3信號過表達，就會導(dǎo)致腸道粘膜炎癥產(chǎn)生，促進慢性炎癥、纖維化反應(yīng)的發(fā)展和持續(xù)。因此，TL1A成為IBD領(lǐng)域的熱門靶點。與第一代TL1A抗體相比，F(xiàn)G-M701經(jīng)過獨特的工程化改造，具有潛在的成為BIC的功能特性，旨在為炎癥性腸病治療提供更佳的療效并減少用藥頻率。
針對TL1A靶點，默沙東也曾以總交易額108億美元收購Prometheus Biosciences，獲得其主要候選藥物PRA023，這是一種靶向TL1A的單抗藥物，開發(fā)適應(yīng)癥包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等自身免疫性疾病。強生在IBD領(lǐng)域更是不斷推陳出新。早在1998年，強生就推出了英夫利西單抗（IFX），開啟了IBD靶向治療之路。目前，該藥已廣泛應(yīng)用于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等自免疾病的治療。
2013年，強生推出了全人源化抗TNF-α單抗——戈利木單抗（Golimumab），用于潰瘍性結(jié)腸炎的治療。2016年，推出了重磅炸彈烏司奴單抗用于IBD的治療，這是一款靶向IL-12和IL-23共有的p40亞基的單抗，2023年，其年銷售額突破百億美元。就連一向與IBD絕緣的羅氏，也在2023年7月宣布與Roivant Sciences達成協(xié)議，將獲得后者潰瘍性結(jié)腸炎候選藥物RVT-3101，交易價值可能超過70億美元。
RVT-3101是一款潛在的FIC藥物，通過抑制TL1A來阻遏炎癥和纖維化途徑，進而發(fā)揮療效。目前，全球約有600萬-800萬IBD患者。
據(jù)Transparency Market Research預(yù)測，到2030年，IBD市場規(guī)模將達到490億美元。IBD顯然是一個有著極大耕耘空間并且容易誕生超級重磅炸彈藥物的賽道，越來越多藥企正在搶灘布局，競爭之勢將愈演愈烈。
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