肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因（僅次于肺癌和結直腸癌），術(shù)后復發(fā)率約為 70%。準確預測肝細胞癌復發(fā)風(fēng)險，有助于優(yōu)化臨床管理并改善患者預后。
然而，現有的分期系統（例如 TNM、BCLC），在準確預測肝細胞癌復發(fā)方面仍有改進(jìn)空間，尤其是對于早期肝細胞癌。預測效果不佳的一個(gè)潛在原因在于，這些方法未能充分考慮腫瘤微環(huán)境（TME）內的空間異質(zhì)性（例如免疫細胞的分布）和相互作用。
2025年3月12日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫院（安徽省立醫院）/中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫學(xué)部孫成教授、劉連新教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence 的研究論文。
該研究通過(guò)整合空間多組學(xué)數據和人工智能（AI）分析，提出了一個(gè)基于空間免疫特征的新型肝細胞癌（HCC）復發(fā)預測系統——TIMES（腫瘤免疫微環(huán)境空間評分系統），并通過(guò)功能試驗闡明了肝細胞癌復發(fā)的免疫學(xué)基礎，揭示了 SPON2 在 NK 細胞功能中的關(guān)鍵作用，為改善肝細胞癌預后和癌癥免疫治療策略帶來(lái)了雙重突破。
肝細胞癌（HCC）中的腫瘤微環(huán)境（TME）具有顯著(zhù)的空間異質(zhì)性，不同腫瘤區域的免疫細胞組成各不相同。
先天免疫系統的自然殺傷細胞（NK 細胞）細胞已成為早期肝細胞癌潛在的預后指標。NK 細胞活性增強以及其在腫瘤內的浸潤程度提高，與生存結局改善有關(guān)。然而，患者腫瘤內 NK 細胞的確切空間分布及其對預后的潛在影響尚未得到充分表征。
此外，腫瘤內免疫細胞的空間分布與轉移復發(fā)有關(guān)，這表明免疫細胞在腫瘤不同區域的定位可能會(huì )影響肝細胞癌的復發(fā)。
盡管如此，目前的臨床策略主要依賴(lài)于對腫瘤特征的組織病理學(xué)分層，而未考慮腫瘤內免疫細胞表型的空間背景，這需要對全切片圖像（WSI）進(jìn)行分析以及借助人工智能（AI）驅動(dòng)的空間分析。
為了解決這些局限性并充分發(fā)揮空間免疫分析的潛力，研究團隊將空間轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和多重免疫組化（mIHC）數據與人工智能（AI）驅動(dòng)的分析相結合，從而能夠描繪出肝細胞癌（HCC）組織侵襲前沿（IF）和腫瘤中心（TC）中 NK 細胞的空間分布情況及其與術(shù)后復發(fā)的相關(guān)性。
基于這些發(fā)現，研究團隊開(kāi)發(fā)并驗證一種基于關(guān)鍵免疫標志物空間表達模式的預測肝細胞癌復發(fā)風(fēng)險的評分系統——TIMES（Tumour Immune MicroEnvironment Spatial，腫瘤免疫微環(huán)境空間）。
此外，研究團隊通過(guò)體外和體內模型闡明了 SPON2+ NK 細胞在肝細胞癌（HCC）進(jìn)展和復發(fā)中的功能作用，為觀(guān)察到的預后模式提供了機制上的見(jiàn)解。利用 WSI 分析和 AI 驅動(dòng)的空間分析，研究團隊將肝細胞癌（HCC）患者的危險分層推進(jìn)到了現有臨床因素之外。TIMES 評分系統在肝細胞癌（HCC）的預后準確性方面邁出了新的一步，而功能研究闡明了肝細胞癌復發(fā)的免疫學(xué)基礎。
具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)空間轉錄組學(xué)，發(fā)現了非復發(fā)患者的腫瘤侵襲前沿（IF）富集 CD3- CD57+ 成熟 NK 細胞，其密度與無(wú)病生存期顯著(zhù)正相關(guān)；通過(guò)多重免疫組化（mIHC），驗證了 IF 區域高密度 CD57+ NK 細胞對預后的獨立預測價(jià)值。
通過(guò)空間轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和單細胞 RNA 測序，研究團隊篩選出 5 個(gè)空間表達模式與復發(fā)相關(guān)的基因：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM、HLA-DRB1。通過(guò)基于 XGBoost 的機器學(xué)習算法，整合這幾個(gè)標志物的空間分布（分布于 IF、TC 區域），研究團隊構建了 TIMES 評分系統。
在 231 例肝細胞癌患者的多中心隊列中，TIMES 評分系統的預測準確率達 82.2%，特異性達 85.7%，顯著(zhù)優(yōu)于 TNM 系統和 BCLC 系統（準確率在 51%-53%）。
研究團隊進(jìn)一步解析了 SPON2+ NK 細胞的功能機制，SPON2+ NK 細胞高表達 IFNγ 和穿孔素，增強對腫瘤的浸潤和細胞毒性，并通過(guò) IFNγ 信號與 CD8+ T 細胞直接接觸，激活適應性免疫應答，抑制腫瘤生長(cháng)。小鼠模型實(shí)驗顯示，在 NK 細胞中特異性敲除 Spon2 基因的小鼠，腫瘤生長(cháng)加速，免疫細胞浸潤減少，證實(shí)了 SPON2 在抗腫瘤中的核心作用。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究開(kāi)發(fā)的 TIMES 評分系統可識別早期肝細胞癌（HCC）的高復發(fā)風(fēng)險患者，輔助術(shù)后管理；發(fā)現并證實(shí)了 SPON2 作為 NK 細胞功能的關(guān)鍵調控因子，或為增強癌癥免疫治療（例如 NK 細胞療法）提供新靶點(diǎn)。
此外，研究團隊還提供了配套的在線(xiàn)工具（https://sun.times.ustc.edu.cn/），支持臨床醫生上傳病理圖像自動(dòng)生成 TIMES 評分和復發(fā)風(fēng)險預測的綜合報告，從而推動(dòng)精準醫療應用。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫院（安徽省立醫院）孫成教授、劉連新教授及新加坡科學(xué)技術(shù)研究局 Joe Yeong 教授為論文共同通訊作者；賈耿介教授（中國農業(yè)科學(xué)院深圳基因組研究所）、賀培崎博士（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）、戴天力博士生（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）與 Denise Goh 研究員（新加坡科學(xué)技術(shù)研究局）為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x
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