肝細胞癌（HCC）是全球癌癥相關死亡的第三大原因（僅次于肺癌和結直腸癌），術后復發(fā)率約為 70%。準確預測肝細胞癌復發(fā)風險，有助于優(yōu)化臨床管理并改善患者預后。
然而，現(xiàn)有的分期系統(tǒng)（例如 TNM、BCLC），在準確預測肝細胞癌復發(fā)方面仍有改進空間，尤其是對于早期肝細胞癌。預測效果不佳的一個潛在原因在于，這些方法未能充分考慮腫瘤微環(huán)境（TME）內的空間異質性（例如免疫細胞的分布）和相互作用。
2025年3月12日，中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）/中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部孫成教授、劉連新教授團隊在國際頂尖學術期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence 的研究論文。
該研究通過整合空間多組學數據和人工智能（AI）分析，提出了一個基于空間免疫特征的新型肝細胞癌（HCC）復發(fā)預測系統(tǒng)——TIMES（腫瘤免疫微環(huán)境空間評分系統(tǒng)），并通過功能試驗闡明了肝細胞癌復發(fā)的免疫學基礎，揭示了 SPON2 在 NK 細胞功能中的關鍵作用，為改善肝細胞癌預后和癌癥免疫治療策略帶來了雙重突破。
肝細胞癌（HCC）中的腫瘤微環(huán)境（TME）具有顯著的空間異質性，不同腫瘤區(qū)域的免疫細胞組成各不相同。
先天免疫系統(tǒng)的自然殺傷細胞（NK 細胞）細胞已成為早期肝細胞癌潛在的預后指標。NK 細胞活性增強以及其在腫瘤內的浸潤程度提高，與生存結局改善有關。然而，患者腫瘤內 NK 細胞的確切空間分布及其對預后的潛在影響尚未得到充分表征。
此外，腫瘤內免疫細胞的空間分布與轉移復發(fā)有關，這表明免疫細胞在腫瘤不同區(qū)域的定位可能會影響肝細胞癌的復發(fā)。
盡管如此，目前的臨床策略主要依賴于對腫瘤特征的組織病理學分層，而未考慮腫瘤內免疫細胞表型的空間背景，這需要對全切片圖像（WSI）進行分析以及借助人工智能（AI）驅動的空間分析。
為了解決這些局限性并充分發(fā)揮空間免疫分析的潛力，研究團隊將空間轉錄組學、蛋白質組學和多重免疫組化（mIHC）數據與人工智能（AI）驅動的分析相結合，從而能夠描繪出肝細胞癌（HCC）組織侵襲前沿（IF）和腫瘤中心（TC）中 NK 細胞的空間分布情況及其與術后復發(fā)的相關性。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)并驗證一種基于關鍵免疫標志物空間表達模式的預測肝細胞癌復發(fā)風險的評分系統(tǒng)——TIMES（Tumour Immune MicroEnvironment Spatial，腫瘤免疫微環(huán)境空間）。
此外，研究團隊通過體外和體內模型闡明了 SPON2+ NK 細胞在肝細胞癌（HCC）進展和復發(fā)中的功能作用，為觀察到的預后模式提供了機制上的見解。利用 WSI 分析和 AI 驅動的空間分析，研究團隊將肝細胞癌（HCC）患者的危險分層推進到了現(xiàn)有臨床因素之外。TIMES 評分系統(tǒng)在肝細胞癌（HCC）的預后準確性方面邁出了新的一步，而功能研究闡明了肝細胞癌復發(fā)的免疫學基礎。
具體來說，通過空間轉錄組學，發(fā)現(xiàn)了非復發(fā)患者的腫瘤侵襲前沿（IF）富集 CD3- CD57+ 成熟 NK 細胞，其密度與無病生存期顯著正相關；通過多重免疫組化（mIHC），驗證了 IF 區(qū)域高密度 CD57+ NK 細胞對預后的獨立預測價值。
通過空間轉錄組學、蛋白質組學和單細胞 RNA 測序，研究團隊篩選出 5 個空間表達模式與復發(fā)相關的基因：SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM、HLA-DRB1。通過基于 XGBoost 的機器學習算法，整合這幾個標志物的空間分布（分布于 IF、TC 區(qū)域），研究團隊構建了 TIMES 評分系統(tǒng)。
在 231 例肝細胞癌患者的多中心隊列中，TIMES 評分系統(tǒng)的預測準確率達 82.2%，特異性達 85.7%，顯著優(yōu)于 TNM 系統(tǒng)和 BCLC 系統(tǒng)（準確率在 51%-53%）。
研究團隊進一步解析了 SPON2+ NK 細胞的功能機制，SPON2+ NK 細胞高表達 IFNγ 和穿孔素，增強對腫瘤的浸潤和細胞毒性，并通過 IFNγ 信號與 CD8+ T 細胞直接接觸，激活適應性免疫應答，抑制腫瘤生長。小鼠模型實驗顯示，在 NK 細胞中特異性敲除 Spon2 基因的小鼠，腫瘤生長加速，免疫細胞浸潤減少，證實了 SPON2 在抗腫瘤中的核心作用。
總的來說，這項研究開發(fā)的 TIMES 評分系統(tǒng)可識別早期肝細胞癌（HCC）的高復發(fā)風險患者，輔助術后管理；發(fā)現(xiàn)并證實了 SPON2 作為 NK 細胞功能的關鍵調控因子，或為增強癌癥免疫治療（例如 NK 細胞療法）提供新靶點。
此外，研究團隊還提供了配套的在線工具（https://sun.times.ustc.edu.cn/），支持臨床醫(yī)生上傳病理圖像自動生成 TIMES 評分和復發(fā)風險預測的綜合報告，從而推動精準醫(yī)療應用。
中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）孫成教授、劉連新教授及新加坡科學技術研究局 Joe Yeong 教授為論文共同通訊作者；賈耿介教授（中國農業(yè)科學院深圳基因組研究所）、賀培崎博士（中國科學技術大學）、戴天力博士生（中國科學技術大學）與 Denise Goh 研究員（新加坡科學技術研究局）為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x
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