本文將概述肽類治療藥物、遞送平臺(tái)和疫苗的當(dāng)前市場和臨床試驗(yàn)進(jìn)展。通過文獻(xiàn)分析，探討肽類藥物開發(fā)的關(guān)鍵研究領(lǐng)域，并著重介紹肽類藥物的結(jié)構(gòu)修飾原則，以及篩選、設(shè)計(jì)和遞送技術(shù)的最新進(jìn)展。新型肽類治療藥物，包括肽 - 藥物復(fù)合物、新型肽類疫苗和創(chuàng)新的肽類診斷試劑的加速發(fā)展，有望推動(dòng)疾病治療方案邁向精準(zhǔn)定制的新時(shí)代。

一、肽類藥物的發(fā)展歷程與市場現(xiàn)狀

自 1922 年胰島素用于治療糖尿病，肽類藥物正式登上醫(yī)學(xué)舞臺(tái)。發(fā)展至今，全球已有近 100 種肽類藥物獲批，廣泛應(yīng)用于糖尿病、肥胖癥、心血管疾病等諸多領(lǐng)域。從市場數(shù)據(jù)來看（圖 8a展示了部分 GLP-1 激動(dòng)劑的銷售情況），肽類藥物市場呈現(xiàn)出持續(xù)增長的趨勢。以司美格魯肽為例，其不同劑型在 2024 年的銷售額相當(dāng)可觀，這充分反映出市場對(duì)肽類治療藥物的強(qiáng)勁需求。通過對(duì) 2005 - 2024 年文獻(xiàn)的分析（圖 3），可以發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域的研究熱度不斷攀升，美國和中國在肽類藥物研究方面成果突出。其中，癌癥研究逐漸成為肽類藥物開發(fā)的關(guān)鍵領(lǐng)域（圖 3b），這也為攻克癌癥難題帶來了新的希望。

二、肽類藥物的特性與優(yōu)勢

肽類藥物具有諸多獨(dú)特優(yōu)勢。它的特異性極高，能夠精準(zhǔn)地作用于目標(biāo)，極大地減少了對(duì)正常細(xì)胞的不良影響；免疫原性低，引發(fā)人體免疫反應(yīng)的概率較低；生產(chǎn)成本相對(duì)較低，在大規(guī)模生產(chǎn)上具有一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢。然而，肽類藥物也存在一些局限性，比如在體內(nèi)穩(wěn)定性差，容易被快速降解，導(dǎo)致生物利用度較低，這使得許多肽類藥物目前只能通過皮下注射給藥，給患者帶來了不便。

三、肽類藥物的遞送平臺(tái)創(chuàng)新

為了解決肽類藥物的局限性，科研人員在遞送平臺(tái)方面進(jìn)行了大量創(chuàng)新研究

1.肽 - 藥物偶聯(lián)物（PDCs）

PDCs 是一種極具潛力的遞送平臺(tái)，它由細(xì)胞靶向肽、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷組成。形象地說，細(xì)胞靶向肽就像是 “導(dǎo)航儀”，能引導(dǎo)藥物精準(zhǔn)地找到腫瘤細(xì)胞；連接子起著連接和控制藥物釋放的作用；細(xì)胞毒性有效載荷則是 “戰(zhàn)斗武器”，負(fù)責(zé)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。目前，已有一些 PDCs 進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段（表 5展示了處于臨床試驗(yàn)階段的多種 PDCs），例如 Lutathera 用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，Pepaxto 用于治療多發(fā)性骨髓瘤，不過 Pepaxto 因療效問題退出了美國市場。此外，像 SNG1005 和 AEZS - 108 等在研的 PDCs，分別在治療腦轉(zhuǎn)移癌和前列腺癌方面展現(xiàn)出了良好的前景。

2.CPPs - 工程化納米載體

CPPs（細(xì)胞穿透肽）可以幫助藥物順利穿過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮作用。雖然目前相關(guān)產(chǎn)品尚未獲批上市，但科研人員通過將其與靶向肽結(jié)合等方式，不斷提高藥物遞送的精準(zhǔn)性。在針對(duì)心臟疾病和跨越血腦屏障的藥物遞送研究方面，已經(jīng)取得了一些令人欣喜的進(jìn)展。
四、肽類藥物在各治療領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展

1.糖尿病治療

在糖尿病治療領(lǐng)域，肽類藥物不斷推陳出新。從最初的胰島素，到如今的 GLP - 1 受體激動(dòng)劑，治療效果得到了顯著提升。例如司美格魯肽，經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后，不僅實(shí)現(xiàn)了口服給藥，而且只需每周服用一次，大大提高了患者的用藥依從性。還有替爾泊肽，作為雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，在控制血糖和體重方面表現(xiàn)優(yōu)異（圖 8b對(duì)部分 GLP - 1 激動(dòng)劑的相關(guān)信息進(jìn)行了展示 ）。

2.癌癥治療

肽類藥物在癌癥治療中發(fā)揮著重要作用?？拱╇模ˋCPs）可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，還能作為疫苗激活人體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。像天然抗癌肽 Apicidin，能夠抑制腫瘤血管生成；合成或修飾的抗癌肽，如 Octreotide、Bortezomib 和 Motixafortide 等，已獲批用于癌癥治療，并在臨床實(shí)踐中取得了一定的成效。此外，肽類在腫瘤診斷方面也有重要應(yīng)用，例如\([^{68}Ga]Ga - DOTA - TOC\)和 Illuccix® 等放射性藥物，能夠幫助醫(yī)生更精準(zhǔn)地定位和診斷腫瘤。

3.心血管疾病治療

在心血管疾病治療方面，肽類藥物作用于多個(gè)靶點(diǎn)。例如作用于 G 蛋白偶聯(lián)受體的 GLP - 1 受體激動(dòng)劑，不僅能有效控制血糖，還對(duì)心血管疾病具有一定的預(yù)防作用；作用于利鈉肽受體的 Nesiritide 和 Carperitide 等藥物，可用于治療心力衰竭；作用于血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的抑制肽，則有助于降低血壓。

4.抗感染治療

由于抗生素耐藥問題日益嚴(yán)峻，抗菌肽（AMPs）成為了研究熱點(diǎn)。AMPs 具有抗菌活性高、抗菌譜廣、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。像 Daptomycin、Dalbavancin 和 Rezafungin 等，都是已獲批用于治療細(xì)菌感染的抗菌肽藥物，還有一些處于研究階段的藥物，也展現(xiàn)出了巨大的潛力。

5.抗新冠病毒治療

針對(duì)新冠病毒，肽類藥物的研發(fā)也在積極推進(jìn)。例如 Paxlovid®，它由 3CL 蛋白酶抑制劑和低劑量 Ritonavir 組成，能夠有效降低患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，還有一些針對(duì)新冠病毒 S 蛋白和 3CL 蛋白酶的肽類抑制劑正在研究中，有望成為抗擊新冠病毒的新利器。

6.其他領(lǐng)域治療

肽類藥物在消化系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默病、罕見病、骨科代謝疾病和偏頭痛等領(lǐng)域也有應(yīng)用和研究進(jìn)展。比如在消化系統(tǒng)疾病中，部分肽類藥物可用于控制胃腸道出血和治療腸道疾??；在阿爾茨海默病治療中，科研人員嘗試?yán)秒念惛深A(yù) β - 淀粉樣蛋白的聚集；在罕見病治療方面，Trofinetide 用于治療 Rett 綜合征，Zilucoplan 用于治療重癥肌無力，Teduglutide 用于治療短腸綜合征，為患者帶來了新的希望；在骨科代謝疾病中，一些肽類藥物有助于促進(jìn)骨形成，治療骨質(zhì)疏松；在偏頭痛治療中，針對(duì)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的藥物，如 Ubrogepant 和 Rimegepant 等，能夠有效緩解癥狀。

五、肽類疫苗的研究進(jìn)展

在疫苗領(lǐng)域，肽類疫苗具有獨(dú)特的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)疫苗相比，它安全性更高，質(zhì)量更易于控制，還能根據(jù)實(shí)際需求進(jìn)行定制。雖然目前尚無肽類疫苗獲批上市，但在腫瘤免疫治療方面的研究進(jìn)展迅速，許多針對(duì)腫瘤特異性抗原的肽類疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)（表 7展示了相關(guān)臨床試驗(yàn)信息） 。

六、推動(dòng)肽類藥物發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)

1.展示文庫技術(shù)

展示文庫技術(shù)是發(fā)現(xiàn)新肽類藥物的重要手段，包括噬菌體展示技術(shù)、細(xì)菌展示技術(shù)、酵母展示技術(shù)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞展示技術(shù)和無細(xì)胞展示技術(shù)等。這些技術(shù)各自具有優(yōu)缺點(diǎn)，相互補(bǔ)充，能夠快速篩選出與特定靶點(diǎn)結(jié)合的肽，為肽類藥物的研發(fā)提供了有力支持。

2.深度學(xué)習(xí)

深度學(xué)習(xí)在肽類藥物研發(fā)中也發(fā)揮著重要作用。通過對(duì)大量數(shù)據(jù)的分析，它能夠輔助設(shè)計(jì)和優(yōu)化肽類藥物，顯著提高研發(fā)效率，加速新型肽類藥物的發(fā)現(xiàn)。

七、口服肽類藥物的挑戰(zhàn)與突破

口服肽類藥物一直是研究的難點(diǎn)，因?yàn)殡念愃幬镌谖改c道中容易被降解，且吸收效果不佳。不過，科研人員通過結(jié)構(gòu)修飾，如采用 D - 氨基酸取代、脂質(zhì)化、PEG 化和環(huán)化等方法，以及改進(jìn)制藥配方，如使用滲透增強(qiáng)劑、開發(fā)新型載體等，在口服肽類藥物的研究上取得了一定的突破（表 8列舉了部分已獲批的口服肽類藥物及其遞送策略）。

八、肽類藥物面臨的挑戰(zhàn)與未來展望

盡管肽類藥物發(fā)展前景廣闊，但目前仍面臨一些挑戰(zhàn)，如藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、免疫原性等問題有待進(jìn)一步解決，生產(chǎn)成本也需要降低。不過，隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，多學(xué)科的深度交叉融合，我堅(jiān)信肽類藥物在未來將會(huì)取得更大的發(fā)展，為更多患者帶來更安全、更有效的治療方案。