在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，mRNA 脂質(zhì)納米顆粒（LNPs）技術(shù)的出現(xiàn)，為多種疾病的治療帶來了新的曙光。這一技術(shù)到底是什么，它如何發(fā)揮作用，又有著怎樣的應(yīng)用前景呢？讓我們一起來深入了解。
一、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒是什么
mRNA 脂質(zhì)納米顆粒就像是一個(gè)微小的 “包裹”，由多種脂質(zhì)成分組成，主要包括可電離陽離子脂質(zhì)、輔助脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇（PEG）脂質(zhì)（圖 1）。可電離陽離子脂質(zhì)就像一把 “鑰匙”，決定了 mRNA 的傳遞和轉(zhuǎn)染效率；輔助脂質(zhì)則像 “加固材料”，確保包裹的穩(wěn)定性；膽固醇能調(diào)節(jié)膜的流動(dòng)性，維持包裹的結(jié)構(gòu)；PEG 脂質(zhì)可以延長包裹在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，讓它不容易被免疫系統(tǒng)清除。這個(gè) “包裹” 的核心是 mRNA，它攜帶了制造特定蛋白質(zhì)的指令，而外殼則具有良好的生物相容性，能夠保護(hù) mRNA 并幫助它進(jìn)入細(xì)胞。
圖 1 mRNA 脂質(zhì)納米顆粒的組成和模型：(a) 用于遞送治療性核酸的代表性脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。(b) 多層囊泡（洋蔥狀）。(c) 具有納米結(jié)構(gòu)核心的顆粒。(d) 均勻的核 - 殼結(jié)構(gòu)。
二、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒的工作機(jī)制
當(dāng) mRNA 脂質(zhì)納米顆粒被注入體內(nèi)后，它會隨著血液循環(huán)到達(dá)不同的組織和細(xì)胞。根據(jù) LNPs 外表面脂質(zhì)分子的特性，它們可以與細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)相互作用，從而介導(dǎo) mRNA - LNPs 與特定細(xì)胞膜的結(jié)合，并啟動(dòng) LNPs 的內(nèi)吞作用。進(jìn)入細(xì)胞后，LNPs 會形成內(nèi)體，只有一小部分 mRNA - LNPs 能夠成功從內(nèi)體中釋放出來，讓 mRNA 進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。在核糖體等細(xì)胞器的幫助下，mRNA 開始翻譯過程，最終成功表達(dá)出外源蛋白，完成對細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)
三、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒的靶向遞送
（一）細(xì)胞靶向
免疫細(xì)胞在許多疾病中都起著關(guān)鍵作用，因此成為了 mRNA - LNPs 的重要靶點(diǎn)。比如，研究人員開發(fā)出了針對白細(xì)胞的 LNPs，通過將其與靶向抗體結(jié)合，能夠?qū)⒅委熜院怂徇f送到白細(xì)胞中，從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，治療炎癥性腸病等疾病。樹突狀細(xì)胞（DCs）和 T 細(xì)胞也是重要的靶點(diǎn)。針對 DCs 的 LNPs 可以激活免疫反應(yīng)，而針對 T 細(xì)胞的 LNPs 則在癌癥治療中展現(xiàn)出巨大潛力，如通過遞送 CAR mRNA 生成 CAR - T 細(xì)胞來識別和殺死腫瘤細(xì)胞。
（二）組織靶向
通過調(diào)整 LNPs 中脂質(zhì)的比例，還可以實(shí)現(xiàn)對不同器官的靶向。例如，SORT（選擇性器官靶向）納米顆粒能夠?qū)⒑怂峋珳?zhǔn)地遞送到肝臟、肺部和脾臟等器官。其中，肺靶向的 SORT LNPs 與肝靶向的 LNPs 具有不同的蛋白質(zhì)冠，這使得它們能夠選擇性地富集在不同器官（圖2）。此外，還有一些技術(shù)可以篩選出針對特定組織的 LNPs，為治療各種疾病提供了有力手段。
圖2 選擇性器官靶向（SORT）技術(shù)實(shí)現(xiàn)肝臟和肺部特異性 mRNA 遞送：添加季銨 PEG 脂質(zhì)后，肝臟靶向的蛋白質(zhì)冠富含 ApoE，肺部靶向的蛋白質(zhì)冠富含 Vtn，從而實(shí)現(xiàn)肺部特異性遞送。
四、mRNA 脂質(zhì)納米顆粒在治療中的應(yīng)用
（一）癌癥治療
癌癥嚴(yán)重威脅著人類健康，傳統(tǒng)治療方法存在諸多局限性。mRNA - LNPs 技術(shù)為癌癥治療帶來了新的希望。一方面，它可以在體內(nèi)表達(dá)治療性抗體，調(diào)節(jié)癌癥細(xì)胞并激活免疫系統(tǒng)。例如，通過 mRNA - LNP 疫苗可以刺激機(jī)體產(chǎn)生針對腫瘤的免疫反應(yīng)，激活 CD4 + 和 CD8+ T 淋巴細(xì)胞，從而殺死腫瘤細(xì)胞（圖 3）。另一方面，對于一些腫瘤抑制基因功能缺失的癌癥，如攜帶 TP53 突變的肝癌和非小細(xì)胞肺癌，通過 mRNA - LNPs 遞送可以恢復(fù)這些基因的功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前，一些 mRNA - LNP 癌癥疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，有望為癌癥治療帶來新的突破。
圖3 mRNA - LNP 癌癥疫苗示意圖：mRNA - LNP 疫苗激活樹突狀細(xì)胞（DCs），DCs 將腫瘤相關(guān)抗原呈遞給 T 細(xì)胞，激活 T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。
（二）傳染病治療
mRNA 疫苗是對抗傳染病的創(chuàng)新免疫策略。在新冠疫情期間，Moderna 的 mRNA - 1273 和 Pfizer/BioNTech 的 BNT162b2 等 mRNA 疫苗展現(xiàn)出了卓越的預(yù)防效果和安全性。這些疫苗能夠快速誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，包括 CD4 + 和 CD8+ T 細(xì)胞反應(yīng)，對控制疫情起到了關(guān)鍵作用。此外，mRNA 技術(shù)還可用于開發(fā)針對流感、艾滋病、狂犬病等多種傳染病的疫苗，為全球公共衛(wèi)生事業(yè)提供有力支持。
（三）遺傳病治
許多遺傳病目前尚無有效的治療方法，而 mRNA - LNP 技術(shù)為遺傳病的治療帶來了新的思路。對于由單基因缺陷引起的疾病，如囊性纖維化和地中海貧血，mRNA - LNP 技術(shù)可以通過修復(fù)或替換異常基因來治療疾病。在治療囊性纖維化時(shí)，可通過 mRNA - LNP 技術(shù)引入能夠修復(fù) CFTR 基因突變的 mRNA 序列，改善患者的肺功能。此外，針對一些遺傳性代謝疾病，通過 LNP - mRNA 制劑補(bǔ)充缺失的關(guān)鍵酶，也能夠延緩疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。
五、挑戰(zhàn)與展望
盡管 mRNA - LNP 技術(shù)取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨一些挑戰(zhàn)。例如，目前的遞送效率、組織特異性靶向性還有待提高，部分脂質(zhì)成分可能存在毒性，且 mRNA 在體內(nèi)的表達(dá)時(shí)間較短，需要多次注射，這可能引發(fā)免疫反應(yīng)。不過，研究人員正在積極探索解決方案，如優(yōu)化脂質(zhì)成分、開發(fā)新的靶向技術(shù)等。未來，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，mRNA - LNP 技術(shù)有望在更多疾病的治療中發(fā)揮重要作用，為患者帶來更多的希望。
mRNA 脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)作為一種創(chuàng)新的治療手段，在癌癥、傳染病和遺傳病等領(lǐng)域展現(xiàn)出了巨大的潛力。雖然目前還面臨一些挑戰(zhàn)，但隨著研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，相信它將為人類健康事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。
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