在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS，漸凍癥）長(zhǎng)期以來(lái)都是一個(gè)醫(yī)學(xué)重大難題。這種致命的神經(jīng)退行性疾病以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)行性退化和死亡為特征，患者通常會(huì)逐漸喪失肌肉控制能力，導(dǎo)致肌肉萎縮、癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡。
盡管近年來(lái)對(duì) ALS 的研究不斷深入，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，尤其是對(duì)于占所有病例約 90% 的散發(fā)性 ALS（sALS）。
2025年3月11日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所張曉榮團(tuán)隊(duì)與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所馬元武團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature Neuroscience 期刊發(fā)表了題為：Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）缺陷可能是導(dǎo)致散發(fā)性 ALS（sALS）發(fā)病的重要原因。
ALS 的分類與 CIV 的關(guān)聯(lián) CIV 缺陷與 ALS 的密切聯(lián)系
ALS 分為家族性 ALS（fALS）和散發(fā)性 ALS（sALS）兩種類型。fALS 由多種基因突變引起，而 sALS 的病因尚未明確，但有研究揭示了一些關(guān)鍵線索。研究發(fā)現(xiàn)，約一半的 sALS 患者存在線粒體 DNA 編碼的線粒體呼吸鏈復(fù)合體IV（CIV）亞基突變。
線粒體是細(xì)胞的能量工廠，而 CIV 是線粒體呼吸鏈中的關(guān)鍵復(fù)合體，負(fù)責(zé)細(xì)胞的能量代謝。那么線粒體 CIV 是否在 sALS 中發(fā)揮作用，以及發(fā)揮怎樣的作用？
張曉榮團(tuán)隊(duì)與馬元武團(tuán)隊(duì)合作，通過(guò)分析漸凍癥患者的大腦組織，發(fā)現(xiàn)其存在嚴(yán)重的 CIV 缺陷，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，CIV 高表達(dá)的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)一步證明 CIV 缺陷可能是 ALS 發(fā)病的關(guān)鍵因素。
圖1. 不同類型ALS患者大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均有顯著的CIV缺陷
線粒體基因組（mtDNA）編碼 CIV 亞基缺陷導(dǎo)致 ALS 疾病表型
基于前期工作建立的大鼠線粒體 DNA 編輯技術(shù)——轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物（TALE）介導(dǎo)的線粒體基因組編輯技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)成功構(gòu)建了 mtDNA 編碼 CIV 亞基的神經(jīng)元特異性敲除大鼠，研究發(fā)現(xiàn) CIV 亞基（COXI、COXII 和 COXIII）的突變后，發(fā)現(xiàn)這些突變大鼠逐漸表現(xiàn)出人類 ALS 樣病理癥狀，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性丟失、肌肉萎縮和癱瘓。值得注意的是，這種神經(jīng)元特異性 CIV 缺陷的大鼠模型，在病理特征和疾病進(jìn)展上與人類 ALS 患者高度相似。這一成果突破了傳統(tǒng)核基因突變模型的局限性，為研究ALS的發(fā)病機(jī)制和治療方法提供了寶貴的動(dòng)物模型。
圖2. 線粒體CIV亞基缺陷大鼠導(dǎo)致ALS疾病表型
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：CIV 缺陷引發(fā)的多層面病理變化
CIV 表達(dá)降低與患者生存期縮短相關(guān)
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì) 40 例 sALS 患者的血液樣本分析發(fā)現(xiàn)，約 40% 的患者存在 CIV 亞基缺陷；不同類型 ALS 患者大腦皮層和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元均有顯著的 CIV 缺陷。進(jìn)一步分析 329 例 ALS 患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)源的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，CIV 表達(dá)水平較低的患者生存期顯著縮短。這表明 CIV 缺陷不僅是 ALS 的潛在病因，還與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。
選擇性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失
在 CIV 缺陷的大鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)僅運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（尤其是α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）表現(xiàn)出顯著的丟失，而其他類型的神經(jīng)元?jiǎng)t相對(duì)正常。這種現(xiàn)象與臨床 ALS 患者中觀察到的病理特征一致，揭示了 CIV 缺陷對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的特異性毒性作用。
神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）退化與肌肉萎縮
ALS 患者通常伴隨肌肉萎縮，這是由于 NMJ 的退化，導(dǎo)致神經(jīng)失去對(duì)肌肉的有效支配。在 CIV 缺陷的大鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到 NMJ 的顯著退化，表現(xiàn)為神經(jīng)末梢與肌肉接頭的脫離，以及肌肉纖維的萎縮。這些病理變化與人類 ALS 患者的肌肉癥狀高度相似，進(jìn)一步證實(shí)了 CIV 缺陷在 ALS 發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵作用。
神經(jīng)炎癥與細(xì)胞死亡
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì) CIV 缺陷大鼠脊髓組織的單細(xì)胞核RNA測(cè)序（snRNA-seq）分析發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦中的免疫細(xì)胞）被顯著激活，神經(jīng)炎癥、細(xì)胞凋亡和突觸可塑性相關(guān)基因的異常表達(dá)。這些結(jié)果表明，CIV 缺陷不僅直接損傷神經(jīng)元，還通過(guò)引發(fā)神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步加劇神經(jīng)元的損傷和死亡。
研究團(tuán)隊(duì)采集了40例已故sALS患者的血液樣本，發(fā)現(xiàn)其中50%的患者攜帶“6692A缺失”突變。該突變導(dǎo)致線粒體中COX亞基I（COXI）的終止密碼子提前出現(xiàn)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一突變與ALS之間的關(guān)系，研究人員建立了攜帶相同突變的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)突變大鼠在運(yùn)動(dòng)行為、病理變化和分子水平上都表現(xiàn)出與人類ASL一致的癥狀。這是迄今為止第三個(gè)、同時(shí)也是首個(gè)通過(guò)線粒體DNA點(diǎn)突變成功模仿人類ALS疾病特征的動(dòng)物模型。這一模型的建立，對(duì)于未來(lái)進(jìn)一步揭示ALS致病機(jī)制和治療方法極為重要。這項(xiàng)工作可被認(rèn)為是ALS領(lǐng)域一項(xiàng)重要的進(jìn)展。
這項(xiàng)研究證實(shí)了CIV缺陷與ALS之間的因果關(guān)系，為理解ALS的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角。
該工作建立了首個(gè)以線粒體缺陷為核心的ALS動(dòng)物模型，突破了傳統(tǒng)核基因突變模型的局限性，在ALS研究領(lǐng)域中具有里程碑式的重要意義！
張曉榮團(tuán)隊(duì)從線粒體的角度探索衰老和神經(jīng)退行的奧秘，目前受到蔡磊公益基金資助致力于漸凍癥的治療。誠(chéng)邀有志于探索神經(jīng)退行和衰老的博士后加入我們的研究團(tuán)隊(duì)！聯(lián)系方式：zhangxiaorong@ihcams.ac.cn
馬元武團(tuán)隊(duì)致力于基因編輯工具的研發(fā)和疾病動(dòng)物模型的創(chuàng)制；并基于疾病動(dòng)物模型資源，開展神經(jīng)相關(guān)基因功能和致病機(jī)制研究。歡迎對(duì)基因編輯技術(shù)、疾病模型創(chuàng)制和線粒體神經(jīng)疾病感興趣的碩士生、博士生及博士后研究人員加入團(tuán)隊(duì)。聯(lián)系方式： j2012110009@pumc.edu.cn
基因工程大鼠資源庫(kù)（https://ratresource.cnilas.org/），是由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所馬元武團(tuán)隊(duì)建立的國(guó)內(nèi)首個(gè)大鼠資源庫(kù)，目前擁有大鼠品系330余種，包括系列工具和疾病大鼠模型。歡迎廣大科研人員合作、共享使用。聯(lián)系人：關(guān)老師；郵箱：guanfeifei@sina.com；電話：010-67776394。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41593-025-01896-4
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