根據東方證劵，2023年全球降脂藥物市場(chǎng)規模為331.2億美元，預計到2033年該市場(chǎng)將達到約465.8億美元。其中，國內血脂異常人口也正在迅速攀升至2億人，高血脂人群約為1億人，成為全球降脂市場(chǎng)中重要的參與部分——2023年，我國等級醫院及零售端降脂藥銷(xiāo)售額已經(jīng)突破250億元，未來(lái)有望穩定增長(cháng)。
血脂是血清中的膽固醇、甘油三酯和類(lèi)脂（如磷脂）等的總稱(chēng)，與臨床密切相關(guān)的血脂主要是前兩者。血脂不溶于水，必須與特殊的蛋白質(zhì)，即載脂蛋白（Apo），結合形成脂蛋白才能溶于血液，被運輸至組織進(jìn)行代謝。
脂蛋白中，包括脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）以及Lp(a)。目前已證實(shí)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危險因素——薈萃分析顯示LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%。
目前市場(chǎng)上的主流藥物為他汀類(lèi)藥物，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，主要是通過(guò)競爭性抑制HMG-CoA還原酶的活性，來(lái)抑制膽固醇的合成。但他汀類(lèi)藥物存在兩個(gè)缺點(diǎn)，一是劑量的非線(xiàn)性控制，也就是說(shuō)不是劑量越高，療效越好；二是肝毒性問(wèn)題，患者長(cháng)時(shí)間使用他汀類(lèi)藥物，會(huì )損傷肝臟功能。
伴隨著(zhù)以PCSK9為代表的新型降脂藥的涌現，降脂藥的市場(chǎng)正在發(fā)生劇烈變化。
一、上市開(kāi)始“卷”了嗎？
PCSK9是由PCSK9基因編碼的絲氨酸蛋白酶，主要由肝臟產(chǎn)生。從機制上說(shuō)，PCSK9可與肝細胞表面的LDL受體結合并導致其降解，從而使得血漿LDL-C水平升高。
臨床證明，PCSK9抑制劑對他汀不耐受的血脂異常患者，或難治性高膽固醇血癥患者，均能發(fā)揮較好的療效，此外肝腎副作用也相對較小。
這使得PCSK9抑制劑具有沖向1L使用的可能性。據統計，目前國內共有7款PCSK9藥物上市，包括6款單抗，以及1款siRNA。由于產(chǎn)品和定價(jià)不同，這兩類(lèi)產(chǎn)品針對的患者群也不盡相同，因此所處的競爭位也不同。
以單抗來(lái)說(shuō)，安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲的阿利西尤單抗分別于2018年和2019年在國內上市，而從2023年開(kāi)始，陸續有國產(chǎn)藥物加入——信達的托萊西單抗，康方的伊努西單抗，君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗，恒瑞的瑞卡西單抗。
2023年，依洛尤單抗和阿利西尤單抗這兩款藥物的全球銷(xiāo)售額分別為16.4億美元和10.9億美元。在MENDEL-2研究中，依洛尤單抗可將LDL-C水平平均降低59%；在ODYSSEY COMBO I研究中，阿利西尤單抗的平均降幅為56%。
在國內，由于這兩款藥物上市較早，已經(jīng)有穩定的市場(chǎng)占據份額并且被納入到醫保，并為后來(lái)的藥物設定了價(jià)格的錨點(diǎn)——降至300元/針。但不足之處在于，由于供應產(chǎn)能以及渠道管控等問(wèn)題，很多醫院會(huì )出現斷貨的情況，從患者需求上，仍然需要更多藥物的進(jìn)入。
信達的托萊西單抗是國產(chǎn)“第一槍”。獲批適應癥為：聯(lián)合他汀等其他降脂療法，用于經(jīng)≥中等劑量他汀治療之后，仍然無(wú)法達到LDL-C目標的發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的成人患者。
特別的是，托萊西單抗除了LDL-C降幅達到65%，還能將Lp(a)降低43.3%。Lp(a)是最近幾年引起關(guān)注的指標，研究表明，即使是有效控制LDL-C水平的基礎上，Lp(a)還會(huì )增加心血管的風(fēng)險。去年11月，托萊西單抗成功納入醫保目錄，降價(jià)幅度近50%，談判前價(jià)格為1388/針（150mg）。
此后上市的3款藥物，其在LDL-C降幅上并未與前者拉開(kāi)距離。且由于上市時(shí)間集中于2024年末到2025年初，尚未納入醫保，因此他們今年的功課是類(lèi)似的——準入。
單抗的給藥周期不盡相同，頻率范圍從2周/1次到6周/1次，基本上沒(méi)有太大區別。但與siRNA英克司蘭鈉的給藥周期形成鮮明對比——首次給藥后，在3個(gè)月時(shí)再次給藥，然后每6個(gè)月給藥一次。
英克司蘭鈉是全球首個(gè)且唯一的siRNA藥物，能夠強效持久降低LDL-C，長(cháng)期達標率達80%，亞洲人群降幅高于PCSK9單抗。在ORION-11試驗中，經(jīng)過(guò)英克司蘭鈉治療后，LDL-C水平在第510天時(shí)平均降低了52.3%。但由于生產(chǎn)成本，其定價(jià)也遠遠高于單抗，針對的患者群體也與上述群體形成顯著(zhù)分層——對價(jià)格不敏感的長(cháng)效間隔需求患者。
在心血管疾病高發(fā)的背景下，以目前這幾款藥物的銷(xiāo)售情況來(lái)說(shuō)，尚未達到他們已有的天花板。這個(gè)價(jià)值百億的大病領(lǐng)域，仍然還有容納更多藥物的空間。
二、下一款，花落誰(shuí)家？
根據統計，全球目前共有4款PCSK9藥物處于臨床III期，分別為阿斯利康的Laroprovstat，信立泰的SAL-003，默沙東的Enlicitide以及海森生物的萊達西貝普。Laroprovstat是一款口服的小分子PCSK9化藥。
去年5月，阿斯利康宣布Laroprovstat聯(lián)合應用他汀類(lèi)藥物治療的I期臨床試驗取得了積極成果：在未接受過(guò)治療的高膽固醇血癥患者中，Laroprovstat在瑞舒伐他汀治療基礎上，將LDL-C水平顯著(zhù)降低52%，與基線(xiàn)相比總體降低了78%。
SAL-003是一款PCSK9單抗，擬用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。
2023年，SAL003完成了III期臨床試驗的首例患者入組，預計2025年申報上市。在I期研究中，SAL003 140mg（Q4W）劑量組和420mg（Q8W）劑量組，在穩定服用至少4周他汀降脂治療的高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者中，表現出降低血清LDL-C及改善其他血脂指標的藥效學(xué)趨勢。
Enlicitide是一款口服的PCSK9合成多肽。
去年8月，默沙東啟動(dòng)了該項III期研究，擬在美國、中國、日本、阿根廷等多個(gè)國家招募2760例患者，評估口服PCSK9抑制劑Enlicitide治療成人高膽固醇血癥的有效性和安全性。先前一項針對高膽固醇血癥的IIb期研究（N=381）結果顯示，治療第8周，接受不同劑量Enlicitide治療的患者的LDL-C水平均實(shí)現了統計學(xué)意義的降低，其中6mg、12mg、18mg、30mg劑量組患者的LDL-C水平分別降低了41.2%、55.7%、59.1%和60.9%。
萊達西貝普是海森生物從LIB Therapeutics引入。這是一種基于A(yíng)dnectin設計的分子量較低的融合蛋白制劑，是新型第三代PCSK9抑制劑，具有常溫環(huán)境下長(cháng)期穩定的特質(zhì)。
由于其具備方便患者自行用藥、每月一次、單次小容量皮下注射的特點(diǎn)，有望替代已批準的 PCSK9抑制劑，成為臨床新選擇。此外，對于siRNA類(lèi)型，石藥的SYH-2053進(jìn)度最前，處于臨床II期。更有悅康藥業(yè)的YKYY-105，圣因生物的SGB-3403，瑞博生物的RBD7022等藥物處于I期臨床階段。PCSK9抑制劑已成為降脂領(lǐng)域的重要補充。
長(cháng)期來(lái)看，PCSK9靶點(diǎn)有望通過(guò)創(chuàng )新療法實(shí)現從“降脂”到“心血管事件預防”的全面覆蓋，但需在療效、安全性與可及性間找到平衡。在這些藥物中，哪些將會(huì )加入新的10億俱樂(lè )部，值得期待。
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