內源性逆轉錄病毒（Endogenous Retrovirus，ERV）是數百萬(wàn)年前遠古逆轉錄病毒入侵整合到人類(lèi)基因組的遺跡——“古病毒化石”。在漫長(cháng)的歲月中，大量 ERV 的遺傳信息被人類(lèi)細胞俘獲，并經(jīng)過(guò)突變、缺失等變異成為人類(lèi)基因組中的“暗物質(zhì)”潛伏下來(lái)，占據了人類(lèi)基因組序列的 8% 左右。
這些在人類(lèi)基因組中潛伏的 ERV 通常是沉默的，但在某些情況下，它們中的一些可會(huì )被重新激活并產(chǎn)生病毒蛋白。而最新，Cell 期刊發(fā)表的一項研究顯示，這些潛伏的 ERV 會(huì )在腎癌中重新激活，并觸發(fā)針對癌癥的免疫反應。
2025年2月28日，諾獎得主、哈佛大學(xué)醫學(xué)院 Dana-Farber 癌癥研究所 William Kaelin；免疫療法和癌癥疫苗先驅 Catherine Wu 及 Broad 研究所 Steven Carr 團隊合作（蔣沁沁博士等人為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：HIF regulates multiple translated endogenous retroviruses: Implications for cancer immunotherapy 的研究論文。
該研究發(fā)現，缺氧誘導因子（HIF）在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中調控多種內源性逆轉錄病毒（ERV）表達，這些 ERV 表達并翻譯為 HLA 結合肽，進(jìn)而引發(fā)抗原特異性 T 細胞反應。這一發(fā)現解釋了腎癌為何有時(shí)候能夠被免疫系統根除，也為癌癥免疫治療提供了新方向
William Kaelin，2019 年獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，以表彰他發(fā)現細胞如何感知和適應氧氣供應；蔣沁沁，2018 年博士畢業(yè)于賓夕法尼亞大學(xué)，之后在 William Kaelin 實(shí)驗室進(jìn)行博士后研究。
阻斷 CTLA-4、PD-1 或 PD-L1 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI），對多種癌癥類(lèi)型非常有效，并且有可能實(shí)現治愈。然而，某些癌癥類(lèi)型對 ICI 治療通常無(wú)反應，而且即使在已獲批治療的癌癥類(lèi)型中，其療效也存在很大差異。
通常認為，黑色素瘤、錯配修復缺陷型結腸癌以及非小細胞肺癌對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的反應是由其高突變負荷所驅動(dòng)的，而這種高突變負荷是新抗原的一個(gè)潛在豐富來(lái)源。相比之下，最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型——透明細胞腎細胞癌（ccRCC），盡管其非同義突變相對于其他免疫原性腫瘤類(lèi)型相對較少，但對 ICI 的反應也較為常見(jiàn)。ccRCC 確實(shí)存在許多插入和缺失（INDEL）突變，但在這種情況下，INDEL 負荷并不能預測對 ICI 的應答。
然而，ccRCC 對 ICI 的反應并不令人意外，因為 ccRCC 一直以來(lái)都被認為是一種“免疫原性”腫瘤。盡管罕見(jiàn)，但 ccRCC 有時(shí)會(huì )自發(fā)緩解。高劑量 IL-2 對 ccRCC 有效，偶爾可產(chǎn)生持久緩解，但由于其毒性以及替代療法的出現，該療法如今已基本被放棄。
在實(shí)體瘤類(lèi)型中，ccRCC 具有特別高的浸潤效應 T 細胞水平。然而，與其他腫瘤類(lèi)型不同的是，在 ccRCC 中，T 細胞浸潤增加是一個(gè)不良的預后生物標志物，且對 ICI 治療的應答的預測也不一致。
在大多數 ccRCC 中，pVHL 腫瘤抑制蛋白的失活是腫瘤起始事件。pVHL 形成一種泛素連接酶，將異二聚體 HIF 轉錄因子的 α 亞基作為降解目標。只有在氧敏感的 EglN 雙加氧酶對 HIFα 進(jìn)行脯氨酸羥基化之后，pVHL 才能識別 HIFα。HIF2α 無(wú)法降解會(huì )促使 ccRCC 的生長(cháng)。一種別構 HIF2α 抑制劑貝組替凡（belzutifan）最近獲批用于治療 ccRCC。相反，穩定 HIF2α 的 EglN 抑制劑被用于治療貧血。
內源性逆轉錄病毒（ERV）及其殘余物（包括單獨的長(cháng)末端重復序列）占據了人類(lèi)基因組的多達 8%，但由于基因重組和其他突變，它們通常被視為退化無(wú)功能的。
但實(shí)際上，有些內源性逆轉錄病毒是可以被轉錄和翻譯的。在許多癌癥中都已證實(shí)了存在 ERV 的表達，這可能至少在一定程度上反映了癌細胞特有的全基因組 DNA 低甲基化（因為 DNA 甲基化通常會(huì )抑制 ERV 的轉錄）。
多項研究表明，相對于其它實(shí)體瘤類(lèi)型，ccRCC 更高水平地表達了 ERV，并且 ERV 表達與其對 ICI 的應答可能性相關(guān)。
早在 20 多年前，美國國立衛生研究院（NIH）的 Richard Childs 及其同事對 74 名晚期 ccRCC 患者進(jìn)行了異基因干細胞移植（allo-SCT）治療，以期獲得免疫反應性 T 細胞。
在其中一個(gè)被該療法治愈的患者體內，他們鑒定出了循環(huán)系統的供體來(lái)源的 T 細胞，這些 T 細胞能與患者腫瘤細胞上由人類(lèi)內源性逆轉錄病毒 E（現稱(chēng)為 ERVE-4）來(lái)源的 HLA-A*11 結合肽（ATFLGSLTWK）發(fā)生反應，并且在體外能特異性地殺死這些腫瘤細胞以及一部分 HLA-A*11 陽(yáng)性 ccRCC 癌細胞系。ERVE-4 在 ccRCC 中可檢測到表達，但在正常組織或其他癌癥中未檢測到。他們隨后證明，ERVE-4 受 HIF2 調控，這或許可以解釋其在 ccRCC 中的上調現象。
上述發(fā)現引出了一個(gè)問(wèn)題：ERVE-4 是獨一無(wú)二的嗎？腎透明細胞癌中是否存在其它具有免疫原性的 HIF2 響應型內源性逆轉錄病毒？
在這項最新研究中，研究團隊證實(shí)，ERVE-4 只是眾多由缺氧誘導因子（HIF）誘導、在腎透明細胞癌（ccRCC）中被翻譯成與人類(lèi)白細胞抗原（HLA）結合的肽段，并能夠引發(fā)抗原特異性 T 細胞響應的內源性逆轉錄病毒（ERV）之一。除了 ERVE-4，還有 ERV3.2、ERV4818 等。此外，該研究還發(fā)現，使用臨床級缺氧誘導因子（HIF）穩定劑，可在非透明細胞腎細胞癌（non-ccRCC）腫瘤中誘導 ERV 表達。
該研究的核心發(fā)現：
● 在腎癌中，缺氧誘導因子2（HIF2）在轉錄水平上調許多相對完整的內源性逆轉錄病毒（ERV）；
● 其中一些 ERV 被轉錄并作為 HLA 結合肽呈遞；
● 在成功的腎癌免疫治療后，可檢測到對抗此類(lèi)肽的 T 細胞；
● 用 HIF 激動(dòng)劑可在非腎癌細胞系中誘導 ERV 表達。
之前的研究顯示，腎癌不同于大多數其他形式的癌癥，有時(shí)可以被免疫系統根除，但確切的原因尚不清楚。這項研究提示我們，腎癌細胞表面存在的內源性逆轉錄病毒蛋白片段，可能作為抗原，激活了免疫系統可以對腎癌細胞的攻擊。這項研究也表明，在開(kāi)發(fā)新型癌癥免疫療法時(shí)，我們可以探索利用內源性逆轉錄病毒（ERV）的新方法，例如，開(kāi)發(fā)靶向 ERV 的癌癥疫苗，以及基于 TCR 的細胞療法（在 T 細胞表面表達異源 ERV 反應性 TCR）。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00156-4
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