銅死亡再登頂刊：我國學(xué)者揭示HIF-1α驅動(dòng)癌癥的銅死亡抵抗

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-03-11

2025年3月6日，多團隊在《Cancer Cell》發(fā)文，揭示缺氧誘導因子-1α驅動(dòng)癌癥銅死亡抵抗，及缺氧促進(jìn)癌癥發(fā)生的分子機制。

眾所周知，多細胞生物在發(fā)育過(guò)程中，存在著(zhù)多種預定的、受到精確控制的細胞程序性死亡，例如細胞凋亡（Apoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis），以及鐵死亡（Ferroptosis）等。

2012年，哥倫比亞大學(xué)的 Brent Stockwell 團隊在 Cell 期刊發(fā)表論文，發(fā)現并定義了一種鐵依賴(lài)性的新型細胞程序性死亡方式——鐵死亡（Ferroptosis），由過(guò)度堆積的過(guò)氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導發(fā)生。

和鐵一樣，銅也是從細菌和真菌到植物、動(dòng)物以及人類(lèi)生命活動(dòng)的基本元素，作為必須酶的輔助因子，在生命活動(dòng)中發(fā)揮著(zhù)必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過(guò)主動(dòng)穩態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過(guò)閾值，銅就會(huì )變得有毒，導致細胞死亡。

2022年，哈佛-MIT博德研究所 Todd Golub 教授在 Science 期刊發(fā)表論文。發(fā)現并證實(shí)銅依賴(lài)性受控細胞死亡方式是一種不同于已知細胞死亡機制的新型細胞死亡方式——銅死亡（Cuprotosis）。

2025年3月6日，南京醫科大學(xué)基礎醫學(xué)院姚兵、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院向俊、復旦大學(xué)上海醫學(xué)院周祥、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院王宇、南京醫科大學(xué)第一附屬醫院（江蘇省人民醫院）秦超、南京明基醫院/南京醫科大學(xué)基礎醫學(xué)院陳云等人作為共同通訊作者，在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Hypoxia inducible factor-1α drives cancer resistance to cuproptosis 的研究論文。

該研究發(fā)現，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）驅動(dòng)了癌癥的銅死亡抵抗，而 HIF-1α 抑制劑可使實(shí)體瘤細胞對銅死亡敏感，這也揭示了缺氧促進(jìn)癌癥發(fā)生的分子機制。

缺氧誘導因子-1α

銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現的細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內銅離子穩態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂酰化過(guò)程的異常調控密切相關(guān)。具體而言，銅離子過(guò)載可導致線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶（例如DLAT）的脂酰化修飾紊亂，引發(fā)線(xiàn)粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應激，最終觸發(fā)獨特的細胞死亡通路。

之前的研究顯示，在缺氧的腫瘤微環(huán)境（TME）中，銅死亡會(huì )被抑制，但具體機制尚不清楚。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是實(shí)體瘤中銅死亡抵抗的驅動(dòng)因子。

該研究發(fā)現，在缺氧條件下，缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）會(huì )激活丙酮酸脫氫酶激酶 1 和 3（PDK1/3），從而導致二氫硫辛酰胺 S-乙酰轉移酶（DLAT，銅的靶點(diǎn)）表達降低，并促進(jìn)金屬硫蛋白2A（MT2A）的積累，金屬硫蛋白會(huì )螯合線(xiàn)粒體中的銅，從而產(chǎn)生對銅死亡的抗性。

此外，該研究還發(fā)現，高水平的銅在不影響 HIF-1α 的 mRNA 水平的情況下降低了 HIF-1α 蛋白的泛素化并增加了其穩定性，而抑制 HIF-1α 可增加體內腫瘤對銅死亡的易感性。

該研究的核心發(fā)現：

● 缺氧的腫瘤微環(huán)境中，HIF-1α 驅動(dòng)銅死亡抵抗；
● HIF-1α 通過(guò) PDK1/PDK3 抑制 DLAT；
● HIF-1α 促進(jìn) MT2A 的積累以隔離線(xiàn)粒體銅；
● HIF-1α 抑制劑使實(shí)體瘤細胞對銅死亡敏感。

HIF-1α