今天想和大家聊聊醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)備受矚目的 “明星”——GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）。它原本主要用于治療糖尿病，可現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，它的本事可大著呢，對(duì)多種疾病都可能有幫助。下面，咱們就一起來(lái)深入了解一下。
GLP-1RAs 的發(fā)現(xiàn)之旅
這事兒還得追溯到幾十年前。1979 年，理查德?古德曼發(fā)現(xiàn)安康魚(yú)是提取胰腺 mRNA 的好材料。之后，科學(xué)家們不斷鉆研，1982 年發(fā)現(xiàn)胰高血糖素前體基因能編碼好幾種肽，其中就有GLP-1 。1983 年，GLP-1 的胰島素刺激片段 GLP-1 (7 - 37) 被找到，但 GLP-1 在體內(nèi)很容易被分解。直到 1991 年，約翰?恩從吉拉毒蜥的毒液里分離出了艾塞那肽（exendin-4），它和 GLP-1 結(jié)構(gòu)像但更穩(wěn)定。2005 年，首個(gè) GLP-1 類(lèi)似物艾塞那肽獲批用于治療 2 型糖尿病，這可開(kāi)啟了 GLP-1RAs 的新篇章。后來(lái)，利拉魯肽、司美格魯肽等好多藥物也陸續(xù)上市，發(fā)展可快了。
圖1：展示 1978 - 2022 年 GLP - 1 和 GLP - 1RAs 相關(guān)醫(yī)學(xué)出版物數(shù)量及臨床試驗(yàn)重要里程碑
GLP-1RAs 的神奇作用機(jī)制
GLP-1 是由腸道黏膜 L 細(xì)胞、胰島 α 細(xì)胞等產(chǎn)生的肽類(lèi) 激素，它就像一把特制的 “鑰匙”，專(zhuān)門(mén)能和 **GLP-1 受體（GLP-1R）這把 “鎖” 對(duì)上。GLP-1R 在人體各個(gè)組織和器官的細(xì)胞表面都有分布。當(dāng) GLP-1 和受體結(jié)合后，就像啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)的 “小開(kāi)關(guān)”，激活了一系列信號(hào)通路。
在調(diào)節(jié)血糖方面，GLP-1RAs 的辦法可不少。它能刺激胰島素分泌，還能抑制胰高血糖素釋放，這樣一來(lái)，血糖的來(lái)源少了，消耗卻增加了，血糖自然就降下來(lái)了。而且，它還能讓胃排空變慢，讓我們飽腹感更持久，從而少吃點(diǎn)東西。這些都有助于控制血糖，改善代謝綜合征。
圖2：展示 GLP - 1 在胰腺 α、β 和 δ 細(xì)胞中降低血糖的機(jī)制
除了血糖，GLP-1RAs 在身體好多系統(tǒng)都發(fā)揮著作用。在心血管系統(tǒng)，它能減少心臟缺血再灌注損傷，讓血管內(nèi)皮功能變強(qiáng)，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)；在神經(jīng)系統(tǒng)，它能減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的治療有很大潛力；在消化系統(tǒng)，它能影響肝臟的脂肪代謝，對(duì)非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有治療效果，甚至在胃腸道癌癥的治療上也開(kāi)始嶄露頭角。
GLP-1RAs 在多種疾病中的應(yīng)用
代謝疾病
對(duì)于 2 型糖尿病患者來(lái)說(shuō)，GLP-1RAs 可是個(gè) “得力助手”。它能有效降糖，還不容易引起低血糖，安全性挺高。而且，它還能幫患者減輕體重，這對(duì)很多胖一點(diǎn)的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，真是個(gè)好消息。在減肥方面，GLP-1RAs 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制食欲，減少食物攝入，還能調(diào)節(jié)能量代謝，幫助大家管理體重。
心血管疾病
動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的重要 “元兇”，GLP-1RAs 可以改善血脂、降低血壓，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，就像給血管穿上了 “防護(hù)服”，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，降低心血管疾病發(fā)生的可能性。對(duì)于高血壓患者，GLP-1RAs 通過(guò)調(diào)節(jié)頸動(dòng)脈體的功能，抑制交感神經(jīng)興奮，從而降低血壓。在心力衰竭治療中，雖然 GLP-1R 在人類(lèi)心肌細(xì)胞上還沒(méi)完全研究清楚，但一些研究表明，GLP-1RAs 能改善肥胖且射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者的癥狀，讓他們運(yùn)動(dòng)能力變強(qiáng)，體重也能減輕一些。
圖3： GLP-1RA對(duì)頸動(dòng)脈體激活的影響
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
在神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，GLP-1RAs 表現(xiàn)也很出色。在阿爾茨海默病和帕金森病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)里，GLP-1RAs 能讓疾病進(jìn)展變慢，改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。而且，它還能減輕神經(jīng)炎癥，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病意義重大。另外，研究發(fā)現(xiàn) GLP-1RAs 還能調(diào)節(jié)大腦的獎(jiǎng)勵(lì)和懲罰系統(tǒng)，減少酒精攝入，對(duì)成癮性疾病治療也有潛在價(jià)值。
圖4：展示 GLP - 1RAs 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的多種影響
消化系統(tǒng)疾病
在消化系統(tǒng)方面，GLP-1RAs 對(duì) NAFLD 和 NASH 很有幫助。它能增強(qiáng)肝臟對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)脂肪氧化分解，減少肝臟脂肪堆積，還能抑制炎癥和纖維化，阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展。在胃腸道癌癥研究中，GLP-1RAs 也展現(xiàn)出潛力，比如在肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌治療中，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等過(guò)程，可能抑制腫瘤發(fā)展，但這還需要更多臨床研究來(lái)證實(shí)。
圖5：綜合展示 GLP - 1RAs 對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的多種影響
肌肉骨骼系統(tǒng)疾病
GLP-1RAs 在肌肉骨骼系統(tǒng)也能 “大展身手”在骨代謝方面，它能抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，增加骨密度，對(duì)預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松有幫助。在肌肉疾病中，GLP-1RAs 能抑制肌肉萎縮，增強(qiáng)肌肉力量，還能提高運(yùn)動(dòng)耐力。對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)疾病，GLP-1RAs 可以減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，緩解疼痛和關(guān)節(jié)僵硬的癥狀。
圖6：呈現(xiàn) GLP - 1RAs 對(duì)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的作用
GLP-1RAs 的未來(lái)展望
現(xiàn)在，GLP-1RAs 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)特別激烈，未來(lái)的研究主要朝著幾個(gè)方向努力。一是擴(kuò)大治療的疾病范圍，除了現(xiàn)在已知的疾病，科學(xué)家們還在探索它在更多疾病里的應(yīng)用，比如慢性腎臟疾病。二是研發(fā)多靶點(diǎn)藥物，像三重激動(dòng)劑等，通過(guò)同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)，讓治療效果更好。三是優(yōu)化藥物組合，把 GLP-1RAs 和其他藥物一起用，發(fā)揮協(xié)同作用，減少副作用。四是開(kāi)發(fā)新的口服制劑，這樣患者吃藥更方便，能更好地堅(jiān)持治療，雖然目前口服制劑還有些問(wèn)題，但科學(xué)家們正在努力攻克。
GLP-1RAs 是一類(lèi)非常有潛力的藥物，它在多個(gè)領(lǐng)域的研究成果給很多患者帶來(lái)了新希望。不過(guò)，大家在使用這類(lèi)藥物時(shí)，一定要聽(tīng)醫(yī)生的話(huà)，根據(jù)自己的情況合理用藥。希望今天的分享能讓大家對(duì) GLP-1RAs 有更清楚的認(rèn)識(shí)！
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