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CPHI制藥在線 資訊 Nature:馮亮團(tuán)隊(duì)解析人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)及其小分子抑制機(jī)制

Nature:馮亮團(tuán)隊(duì)解析人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)及其小分子抑制機(jī)制

來源:生物世界
  2025-03-07
斯坦福大學(xué)馮亮團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡技術(shù)解析人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MPC)多種構(gòu)象狀態(tài),揭示其底物結(jié)合和小分子抑制機(jī)制,助力靶向藥物開發(fā)。

線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MPC)是連接細(xì)胞溶質(zhì)糖酵解和線粒體氧化磷酸化的中心代謝物,負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體基質(zhì)。因此,它充當(dāng)著關(guān)鍵的代謝“守門人”,在細(xì)胞代謝中發(fā)揮著基礎(chǔ)性的作用。此外,MPC 還是治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎以及神經(jīng)退行性疾病藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

然而,盡管 MPC 在生理和醫(yī)學(xué)中發(fā)揮重要作用,但其轉(zhuǎn)運(yùn)功能的分子機(jī)制以及藥物如何抑制 MPC,目前仍不清楚。

2025年3月5日,斯坦福大學(xué)馮亮團(tuán)隊(duì)(何崢、張建秀為共同第一作者)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為:Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism?的研究論文。

該研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人源線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MPC)的多種構(gòu)象狀態(tài),并揭示了其底物結(jié)合和小分子抑制機(jī)制。這一成果為深入理解 MPC 功能機(jī)制和設(shè)計靶向藥物奠定了分子基礎(chǔ),是線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)研究的一項(xiàng)重大進(jìn)展。

在這項(xiàng)最新研究中,研究團(tuán)隊(duì)成功表達(dá)并純化了人源 MPC1-MPC2 復(fù)合物,并利用冷凍電鏡(cryo-EM)技術(shù)解析出多組高分辨率蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu),從而確定了這一重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu),描繪了其底物結(jié)合位點(diǎn)和易位途徑,并揭示了其主要構(gòu)象狀態(tài)。這些結(jié)果解決了長期以來關(guān)于 MPC 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和寡聚狀態(tài)的問題,提供了其在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的分子變構(gòu)機(jī)理,為深入理解其功能機(jī)制提供了關(guān)鍵數(shù)據(jù)。

接下來,研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了 MPC 的三種小分子抑制劑——UK5099、AKOS005153046?和噻唑烷二酮(TZD)衍生物 GW604714X 與其結(jié)合及發(fā)揮抑制作用的機(jī)制。

這些發(fā)現(xiàn)為理解 MPC 的功能提供了分子基礎(chǔ),并為開發(fā)更有效的靶向 MPC 的治療試劑鋪平了道路。

論文鏈接:

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08667-y

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