麥角生物堿類(lèi)化合物最早于上世紀從真菌中分離得到，產(chǎn)生于多種曲霉和青霉，是重要的臨床藥用分子和天然毒素，被廣泛用來(lái)治療癌癥、偏頭疼、產(chǎn)后大出血和帕金森病等，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的相關(guān)藥物有 10 余種。近年來(lái)，麥角生物堿類(lèi)化合物的微生物合成體系構建與優(yōu)化成為各國科學(xué)家研究的焦點(diǎn)。
研究表明，過(guò)氧化氫酶 EasC是麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶。但由于麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 的結構信息缺失，造成底物結合模式與酶催化機制長(cháng)期以來(lái)處于黑箱之中，科學(xué)家們無(wú)法得知真正的催化機制，更無(wú)法進(jìn)一步進(jìn)行酶的改造。
2025 年 3 月 5 日，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所高書(shū)山研究員團隊與杭州師范大學(xué)郭瑞庭教授團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism的研究論文。該研究采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，在麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 研究中取得新突破，揭示了其通過(guò)一種不依賴(lài) NADPH 的超氧化物機制運作。
杭州師范大學(xué)為該論文的第一單位，這也是杭州師范大學(xué)首次作為第一完成單位在Nature期刊發(fā)表論文。
在這項最新研究中，郭瑞庭團隊與高書(shū)山團隊合作，就麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 的結構和催化機制展開(kāi)了探索。
研究團隊團隊解析了麥角生物堿合成酶 EasC 與底物的單顆粒冷凍電鏡結構，發(fā)現麥角生物堿底物結合區獨立于血紅素結合區之外，單獨存在于另一個(gè)區域中，完全顛覆了以往已知類(lèi)型由血紅素和底物直接結合并催化的酶反應機制。研究團隊結合生物化學(xué)、同位素化學(xué)以及波譜學(xué)實(shí)驗，發(fā)現了一種全新的、不依賴(lài)輔酶-氧的非典型氧氣激活途徑。
研究團隊發(fā)現，EasC 將麥角生物堿底物提供的一個(gè)電子傳遞給血紅素結合區中的Fe(III)、后者同時(shí)和氧氣結合形成Fe(III)-O2-（該復合體名稱(chēng)為Cpd III）；Cpd III進(jìn)一步分解成Fe(III)和超氧陰離子（O2-）。該途徑產(chǎn)生的超氧陰離子可以進(jìn)一步通過(guò)超氧陰離子傳遞通道輸送至麥角生物堿底物反應位點(diǎn)，催化一連串復雜的環(huán)化反應以生成麥角生物堿。
圖1. EasC與底物獨特的結合模式圖
2. EasC利用超氧陰離子（O2-）催化麥角堿C環(huán)合成的機制
據研究團隊介紹，在以往的研究中，不同模式的氧氣激活途徑及其生物合成參與機制鮮見(jiàn)報道。學(xué)術(shù)界廣泛采用的典型氧氣激活途徑為酶結構中的有機分子或金屬離子等輔酶與氧氣結合，形成輔酶-氧激活復合體；輔酶-氧激活復合體進(jìn)一步來(lái)催化底物的氧化/加氧等生物化學(xué)反應。
該研究展示了一種全新的氧氣激活途徑，即將氧氣轉化為超氧陰離子的非典型機制；該氧氣激活途徑通過(guò)產(chǎn)生超氧陰離子，而非典型激活途徑的輔酶-氧復合物，參與微生物藥物的生物合成，拓展了關(guān)于氧氣參與微生物合成代謝的機制和作用的研究，為深入理解微生物在不同環(huán)境條件下的代謝過(guò)程提供了新的視角和理論基礎。同時(shí)，該研究也讓過(guò)氧化氫酶的相關(guān)研究從 H2O2依賴(lài)性酶轉向 O2依賴(lài)性酶，拓展了過(guò)氧化氫酶這一氧化酶的研究領(lǐng)域。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08670-3
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