麥角生物堿類化合物最早于上世紀(jì)從真菌中分離得到，產(chǎn)生于多種曲霉和青霉，是重要的臨床藥用分子和天然毒素，被廣泛用來治療癌癥、偏頭疼、產(chǎn)后大出血和帕金森病等，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的相關(guān)藥物有 10 余種。近年來，麥角生物堿類化合物的微生物合成體系構(gòu)建與優(yōu)化成為各國科學(xué)家研究的焦點。
研究表明，過氧化氫酶 EasC是麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶。但由于麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 的結(jié)構(gòu)信息缺失，造成底物結(jié)合模式與酶催化機制長期以來處于黑箱之中，科學(xué)家們無法得知真正的催化機制，更無法進一步進行酶的改造。
2025 年 3 月 5 日，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所高書山研究員團隊與杭州師范大學(xué)郭瑞庭教授團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Chanoclavine synthase operates by an NADPH independent superoxide mechanism的研究論文。該研究采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，在麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 研究中取得新突破，揭示了其通過一種不依賴 NADPH 的超氧化物機制運作。
杭州師范大學(xué)為該論文的第一單位，這也是杭州師范大學(xué)首次作為第一完成單位在Nature期刊發(fā)表論文。
在這項最新研究中，郭瑞庭團隊與高書山團隊合作，就麥角生物堿生物合成關(guān)鍵酶 EasC 的結(jié)構(gòu)和催化機制展開了探索。
研究團隊團隊解析了麥角生物堿合成酶 EasC 與底物的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)麥角生物堿底物結(jié)合區(qū)獨立于血紅素結(jié)合區(qū)之外，單獨存在于另一個區(qū)域中，完全顛覆了以往已知類型由血紅素和底物直接結(jié)合并催化的酶反應(yīng)機制。研究團隊結(jié)合生物化學(xué)、同位素化學(xué)以及波譜學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)了一種全新的、不依賴輔酶-氧的非典型氧氣激活途徑。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，EasC 將麥角生物堿底物提供的一個電子傳遞給血紅素結(jié)合區(qū)中的Fe(III)、后者同時和氧氣結(jié)合形成Fe(III)-O2-（該復(fù)合體名稱為Cpd III）；Cpd III進一步分解成Fe(III)和超氧陰離子（O2-）。該途徑產(chǎn)生的超氧陰離子可以進一步通過超氧陰離子傳遞通道輸送至麥角生物堿底物反應(yīng)位點，催化一連串復(fù)雜的環(huán)化反應(yīng)以生成麥角生物堿。
圖1. EasC與底物獨特的結(jié)合模式圖
2. EasC利用超氧陰離子（O2-）催化麥角堿C環(huán)合成的機制
據(jù)研究團隊介紹，在以往的研究中，不同模式的氧氣激活途徑及其生物合成參與機制鮮見報道。學(xué)術(shù)界廣泛采用的典型氧氣激活途徑為酶結(jié)構(gòu)中的有機分子或金屬離子等輔酶與氧氣結(jié)合，形成輔酶-氧激活復(fù)合體；輔酶-氧激活復(fù)合體進一步來催化底物的氧化/加氧等生物化學(xué)反應(yīng)。
該研究展示了一種全新的氧氣激活途徑，即將氧氣轉(zhuǎn)化為超氧陰離子的非典型機制；該氧氣激活途徑通過產(chǎn)生超氧陰離子，而非典型激活途徑的輔酶-氧復(fù)合物，參與微生物藥物的生物合成，拓展了關(guān)于氧氣參與微生物合成代謝的機制和作用的研究，為深入理解微生物在不同環(huán)境條件下的代謝過程提供了新的視角和理論基礎(chǔ)。同時，該研究也讓過氧化氫酶的相關(guān)研究從 H2O2依賴性酶轉(zhuǎn)向 O2依賴性酶，拓展了過氧化氫酶這一氧化酶的研究領(lǐng)域。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08670-3
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