癌癥轉移，是指癌細胞從原發(fā)灶擴散到遠端器官，這是全球 90% 的癌癥相關(guān)死亡的罪魁禍首。
理論上，轉移的癌細胞特別容易受到免疫系統的攻擊，因為它們離開(kāi)了原發(fā)灶中已建立的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。然而，癌細胞總能通過(guò)各種手段逃避免疫監測和攻擊，其中一種手段是由血液中的血小板產(chǎn)生血栓素A2（TXA2），從而抑制轉移部位 T 細胞的活性，進(jìn)而阻礙了免疫系統有效地攻擊和消除轉移中的癌細胞。
此前的研究顯示，阿司匹林和癌癥轉移減少有關(guān)，但背后的確切作用機制尚不清楚。
2025 年 3 月 5 日，劍橋大學(xué)?Rahul Roychoudhuri?教授、高級博士后研究員?楊杰?等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?發(fā)表了題為：Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2?suppression of T cell immunity?的研究論文。
該研究發(fā)現，阿斯匹林通過(guò)解除血小板 TXA2?對 T 細胞免疫的抑制，來(lái)防止癌癥轉移，該研究揭示了一條限制 T 細胞對抗癌癥轉移的新型免疫抑制通路，不僅闡明了阿斯匹林抗轉移作用的分子機制，還為開(kāi)發(fā)更高效的抗轉移免疫療法提供了理論依據。
盡管我們對原發(fā)性癌癥的治療取得了許多進(jìn)展，但在接受治療的早期癌癥患者中，仍有相當比例會(huì )因播散性微轉移灶的最終生長(cháng)而在數月之數年后出現轉移性復發(fā)。
微轉移灶由于缺乏成熟腫瘤中高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，處于易受免疫攻擊的脆弱狀態(tài)。這一生物學(xué)特性為開(kāi)發(fā)新型抗轉移療法創(chuàng )造了契機——通過(guò)調動(dòng)免疫系統，預防具有轉移風(fēng)險的早期癌癥患者出現復發(fā)。
阿司匹林（Aspirin，乙酰水楊酸），自 1898 年上市以來(lái)，至今已有超過(guò)百年的臨床應用，成為醫藥史上三大經(jīng)典藥物之一。阿司匹林最早作為止痛藥廣泛應用于臨床，后來(lái)發(fā)現它還是一種血液稀釋劑，可以通過(guò)抗凝幫助預防心臟病發(fā)作。近年來(lái)，阿司匹林還被發(fā)現在多種疾病中有效，甚至對神經(jīng)退行性疾病、癌癥等重大疾病也有著(zhù)一定的預防和治療效用。
阿司匹林是環(huán)氧合酶（COX）的一種不可逆抑制劑。大型 Meta 分析顯示，每天服用阿司匹林與癌癥患者多部位轉移減少相關(guān)。此外，在癌癥診斷時(shí)未發(fā)生轉移的個(gè)體中，低劑量（75-300 mg）阿司匹林治療與癌癥死亡率降低相關(guān)。
在結直腸癌中，阿司匹林的使用與生存率提高之間的關(guān)聯(lián)似乎僅限于高表達人類(lèi)白細胞抗原?（HLA）?I 類(lèi)的腫瘤，這表明其作用具有免疫成分。環(huán)氧合酶-1?（COX-1）?在大多數組織中持續表達，包括血小板，在血小板中它對于血栓素A2?（TXA2， 具有血小板凝聚和血管收縮的作用）的生成是必需的，而環(huán)氧化酶-2?（COX-2）?主要在炎癥期間被誘導 。
阿司匹林的半衰期較短（約 20 分鐘），因此，只有頻繁的高劑量使用阿司匹林才能在有核細胞中實(shí)現對 COX-1 和 COX-2 的持續藥理抑制。相比之下，每天使用低劑量阿司匹林主要作用于血小板的 COX-1，從而抑制 TXA2 的生成，因為無(wú)核的血小板無(wú)法重新合成 COX-1，導致?COX-1?受到不可逆的抑制。
綜上所述，阿司匹林的抗腫瘤轉移活性與 T 細胞免疫、抑制血小板 TXA2 有關(guān)，但它們之間的直接關(guān)系尚未確定。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)體內遺傳篩選，發(fā)現?ARHGEF1?基因缺失顯著(zhù)減少了小鼠腫瘤的肺轉移和肝轉移。條件下敲除 T 細胞（而非 NK 細胞或巨噬細胞）的?ARHGEF1?基因可抑制腫瘤轉移，表明其通過(guò) T 細胞發(fā)揮免疫抑制作用。
從機制上來(lái)說(shuō)，血小板釋放的 TXA2 通過(guò)其受體（TP）激活 ARHGEF1，抑制 T 細胞受體（TCR）信號通路，從而削弱了 T 細胞活化及其抗腫瘤免疫功能。而阿斯匹林能夠不可逆地抑制 COX-1，從而減少血小板生成?TXA2，TXA2 水平的降低解除了通過(guò) ARHGEF1 對 T 細胞的抑制，進(jìn)而增強了 T 細胞對抗癌癥轉移的能力。
研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，多種不同癌癥（包括乳腺癌、黑色素瘤和結腸癌）的小鼠模型中使用阿司匹林、選擇性 COX-1 抑制劑或血小板特異性敲除 COX-1，以依賴(lài)于 T 細胞內在 ARHGEF1 表達和體內 TXA2 信號傳導的方式降低了癌癥轉移率。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現了新型免疫抑制通路——血小板產(chǎn)生的 TXA2 通過(guò) 激活?ARHGEF1 抑制 T 細胞抗腫瘤免疫，而阿斯匹林通過(guò)靶向該通路增強 T 細胞抗腫瘤免疫，因此，阿司匹林或可作為一種便宜、技術(shù)含量低且有效的輔助療法，通過(guò)增強自然免疫來(lái)防止癌癥轉移。未來(lái)的研究可以探索阿司匹林與其他免疫療法的結合，進(jìn)一步加強其抗轉移作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7
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