癌癥轉(zhuǎn)移，是指癌細胞從原發(fā)灶擴散到遠端器官，這是全球 90% 的癌癥相關死亡的罪魁禍首。
理論上，轉(zhuǎn)移的癌細胞特別容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊，因為它們離開了原發(fā)灶中已建立的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。然而，癌細胞總能通過各種手段逃避免疫監(jiān)測和攻擊，其中一種手段是由血液中的血小板產(chǎn)生血栓素A2（TXA2），從而抑制轉(zhuǎn)移部位 T 細胞的活性，進而阻礙了免疫系統(tǒng)有效地攻擊和消除轉(zhuǎn)移中的癌細胞。
此前的研究顯示，阿司匹林和癌癥轉(zhuǎn)移減少有關，但背后的確切作用機制尚不清楚。
2025 年 3 月 5 日，劍橋大學?Rahul Roychoudhuri?教授、高級博士后研究員?楊杰?等人在國際頂尖學術期刊?Nature?發(fā)表了題為：Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2?suppression of T cell immunity?的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，阿斯匹林通過解除血小板 TXA2?對 T 細胞免疫的抑制，來防止癌癥轉(zhuǎn)移，該研究揭示了一條限制 T 細胞對抗癌癥轉(zhuǎn)移的新型免疫抑制通路，不僅闡明了阿斯匹林抗轉(zhuǎn)移作用的分子機制，還為開發(fā)更高效的抗轉(zhuǎn)移免疫療法提供了理論依據(jù)。
盡管我們對原發(fā)性癌癥的治療取得了許多進展，但在接受治療的早期癌癥患者中，仍有相當比例會因播散性微轉(zhuǎn)移灶的最終生長而在數(shù)月之數(shù)年后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性復發(fā)。
微轉(zhuǎn)移灶由于缺乏成熟腫瘤中高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，處于易受免疫攻擊的脆弱狀態(tài)。這一生物學特性為開發(fā)新型抗轉(zhuǎn)移療法創(chuàng)造了契機——通過調(diào)動免疫系統(tǒng)，預防具有轉(zhuǎn)移風險的早期癌癥患者出現(xiàn)復發(fā)。
阿司匹林（Aspirin，乙酰水楊酸），自 1898 年上市以來，至今已有超過百年的臨床應用，成為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。阿司匹林最早作為止痛藥廣泛應用于臨床，后來發(fā)現(xiàn)它還是一種血液稀釋劑，可以通過抗凝幫助預防心臟病發(fā)作。近年來，阿司匹林還被發(fā)現(xiàn)在多種疾病中有效，甚至對神經(jīng)退行性疾病、癌癥等重大疾病也有著一定的預防和治療效用。
阿司匹林是環(huán)氧合酶（COX）的一種不可逆抑制劑。大型 Meta 分析顯示，每天服用阿司匹林與癌癥患者多部位轉(zhuǎn)移減少相關。此外，在癌癥診斷時未發(fā)生轉(zhuǎn)移的個體中，低劑量（75-300 mg）阿司匹林治療與癌癥死亡率降低相關。
在結(jié)直腸癌中，阿司匹林的使用與生存率提高之間的關聯(lián)似乎僅限于高表達人類白細胞抗原?（HLA）?I 類的腫瘤，這表明其作用具有免疫成分。環(huán)氧合酶-1?（COX-1）?在大多數(shù)組織中持續(xù)表達，包括血小板，在血小板中它對于血栓素A2?（TXA2， 具有血小板凝聚和血管收縮的作用）的生成是必需的，而環(huán)氧化酶-2?（COX-2）?主要在炎癥期間被誘導 。
阿司匹林的半衰期較短（約 20 分鐘），因此，只有頻繁的高劑量使用阿司匹林才能在有核細胞中實現(xiàn)對 COX-1 和 COX-2 的持續(xù)藥理抑制。相比之下，每天使用低劑量阿司匹林主要作用于血小板的 COX-1，從而抑制 TXA2 的生成，因為無核的血小板無法重新合成 COX-1，導致?COX-1?受到不可逆的抑制。
綜上所述，阿司匹林的抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性與 T 細胞免疫、抑制血小板 TXA2 有關，但它們之間的直接關系尚未確定。
在這項最新研究中，研究團隊通過體內(nèi)遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)?ARHGEF1?基因缺失顯著減少了小鼠腫瘤的肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。條件下敲除 T 細胞（而非 NK 細胞或巨噬細胞）的?ARHGEF1?基因可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，表明其通過 T 細胞發(fā)揮免疫抑制作用。
從機制上來說，血小板釋放的 TXA2 通過其受體（TP）激活 ARHGEF1，抑制 T 細胞受體（TCR）信號通路，從而削弱了 T 細胞活化及其抗腫瘤免疫功能。而阿斯匹林能夠不可逆地抑制 COX-1，從而減少血小板生成?TXA2，TXA2 水平的降低解除了通過 ARHGEF1 對 T 細胞的抑制，進而增強了 T 細胞對抗癌癥轉(zhuǎn)移的能力。
研究團隊進一步證實，多種不同癌癥（包括乳腺癌、黑色素瘤和結(jié)腸癌）的小鼠模型中使用阿司匹林、選擇性 COX-1 抑制劑或血小板特異性敲除 COX-1，以依賴于 T 細胞內(nèi)在 ARHGEF1 表達和體內(nèi) TXA2 信號傳導的方式降低了癌癥轉(zhuǎn)移率。
總的來說，該研究發(fā)現(xiàn)了新型免疫抑制通路——血小板產(chǎn)生的 TXA2 通過 激活?ARHGEF1 抑制 T 細胞抗腫瘤免疫，而阿斯匹林通過靶向該通路增強 T 細胞抗腫瘤免疫，因此，阿司匹林或可作為一種便宜、技術含量低且有效的輔助療法，通過增強自然免疫來防止癌癥轉(zhuǎn)移。未來的研究可以探索阿司匹林與其他免疫療法的結(jié)合，進一步加強其抗轉(zhuǎn)移作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08626-7
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