鐵死亡（Ferroptosis），是一種新型程序性細胞死亡機制，于 2012 年由哥倫比亞大學(xué) Brent Stockwell 教授實(shí)驗室發(fā)現，其生化特征與遺傳調控通路顯著(zhù)區別于凋亡、壞死及自噬，核心標志為細胞內鐵離子異常蓄積與活性氧（ROS）爆發(fā)性生成，導致細胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化。
后續研究顯示，鐵死亡與包括癌癥在內的多種疾病有關(guān)，因此，許多研究人員開(kāi)始嘗試開(kāi)發(fā)鐵死亡激活劑，用于癌癥治療。然而，我們仍不清楚，腫瘤是如何抑制內在鐵死亡從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生的。
2025 年 3 月 3 日，西安交通大學(xué)第一附屬醫院李磊教授聯(lián)合德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心甘波誼教授、哈佛大學(xué)醫學(xué)院魏文毅教授，在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為：PRMT5-mediated arginine methylation stabilizes GPX4 to suppress ferroptosis in cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現，PRMT5 介導的甲基化增強了 GPX4 的穩定性，從而抑制了癌癥中的鐵死亡，而 PRMT5 抑制劑與鐵死亡治療相結合，可顯著(zhù)抑制體內腫瘤進(jìn)展。
鐵死亡通常伴有谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）功能障礙。在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，甲硫氨酸代謝為 S-腺苷甲硫氨酸，其作為甲基供體，促使 GPX4 在保守的第 152 位精氨酸（R152）殘基處發(fā)生對稱(chēng)二甲基化，阻止了 Cullin1-FBW7 E3 連接酶與 GPX4 結合，從而阻止了 GPX4 的泛素化降解，延長(cháng)了 GPX4 的半衰期。
PRMT5 是催化 GPX4 甲基化的甲基轉移酶，抑制 PRMT5，能夠通過(guò)阻止 GPX4 的甲基化來(lái)降低 GPX4 水平，并在體外和體內增強了鐵死亡誘導劑的敏感性。
值得注意的是，在小鼠腫瘤模型中，PRMT5 抑制劑治療與鐵死亡治療相結合，可顯著(zhù)抑制腫瘤進(jìn)展。此外，GPX4 水平與 FBW7 水平呈負相關(guān)，且與人類(lèi)癌癥患者的不良預后呈負相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現 PRMT5 通過(guò)甲基化增強 GPX4 的穩定性，從而抑制癌癥中的鐵死亡。因此，PRMT5 可作為一個(gè)靶點(diǎn)，提升癌癥治療效果。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01610-3
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