癌癥就像一座堅固的堡壘，傳統治療方法，比如化療和放療，就像是用大炮轟擊堡壘，雖然能攻擊腫瘤，但正常組織也會(huì )受到嚴重傷害。
腫瘤和細菌之間存在一種特殊的相互作用機制：這些看不見(jiàn)的“微型特工”和腫瘤細胞之間似乎用一種神秘的“對話(huà)機制”交流。它們就像電影《無(wú)間道》里狡猾又聰明的臥底，既能以“自己人”的身份潛入腫瘤內部，躲過(guò)免疫系統的追捕，同時(shí)喚醒身體里沉睡的“抗癌特種兵”精準打擊腫瘤，還可以讓正常組織毫發(fā)無(wú)損。也就是說(shuō)，細菌通過(guò)某些“偽裝”完成了“似乎不可能完成的任務(wù)”，同時(shí)實(shí)現了安全、有效和精準攻擊。
就在最近，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院和上海營(yíng)養與健康研究所的聯(lián)合團隊首次破解了細菌與腫瘤之間交流的“摩斯密碼”，揭示了細菌與腫瘤微環(huán)境相互作用的關(guān)鍵機制。不僅填補了細菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，更有望推動(dòng)癌癥治療進(jìn)入一個(gè)全新的“精準狙擊”時(shí)代——通過(guò)借用細菌的智慧，攻破癌癥的銅墻鐵壁！
2025 年 3 月 3 日，相關(guān)論文以：Bacterial?immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization（利用 IL-10R 遲滯效應實(shí)現細菌逃避吞噬和再激活抗腫瘤免疫的細菌免疫治療）為題，發(fā)表在 了國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)院前博士后常志廣、郭旋、研究員李雪飛、博士后臧中盛，中國科學(xué)院上海營(yíng)養研究所王艷博士為論文共同第一作者，深圳先進(jìn)院劉陳立研究員和上海營(yíng)養所肖意傳研究員為共同通訊作者。
01 破解“摩斯密碼”：細菌在腫瘤微環(huán)境中巧妙利用“三重奏”
細菌治療腫瘤并不是一個(gè)新概念。早在一百多年前，人們就發(fā)現某些細菌能夠抑制腫瘤生長(cháng)。但由于細菌本身具有致病性，可能引發(fā)嚴重的感染，這種方法一直未能廣泛應用。
直到近年來(lái)，隨著(zhù)基因工程和合成生物學(xué)的快速發(fā)展，科學(xué)家們開(kāi)始重新審視細菌療法的潛力，并利用基因編輯技術(shù)對細菌進(jìn)行改造，以增強其在腫瘤治療中的作用。
以往的研究大多數集中在通過(guò)基因改造賦予細菌更強大的功能，類(lèi)似于為士兵更換更先進(jìn)的“武器裝備”。然而，本研究的策略則是直接破譯腫瘤與細菌之間的“摩斯密碼”，從而實(shí)現“知己知彼，百戰不殆”。
研究團隊經(jīng)歷 8 年攻關(guān)，運用合成生物技術(shù)，對沙門(mén)氏菌進(jìn)行理性設計和改造，構建出了一種新型細菌（Designer Bacteria），讓它們僅在腫瘤內部生長(cháng)，并且只能在腫瘤內部制造和釋放藥物。
研究團隊首次發(fā)現，腫瘤在逃避免疫系統攻擊過(guò)程中，無(wú)意間留下一個(gè)“后門(mén)”，其初衷是腫瘤為了逃避免疫監視，而細菌卻逆向利用了這個(gè)關(guān)鍵且具有普適性的機制，實(shí)現了安全、有效和精準攻擊。
值得關(guān)注的是，此前領(lǐng)域內并不知曉這個(gè)“后門(mén)”機制的存在，正是找到這個(gè)“后門(mén)”，他們揭示了其背后的分子生物學(xué)機制，為理解腫瘤與細菌相互作用提供了新的視角。
那么，這種細菌與腫瘤微環(huán)境相互作用的關(guān)鍵機制具體是如何發(fā)揮作用的？
研究團隊表示：這種機制非常神奇。我們發(fā)現，改造后的沙門(mén)氏菌在腫瘤組織里變成了“特工”，能同時(shí)實(shí)現三種效果：一是能激活巨噬細胞，讓它產(chǎn)生大量白介素-10（IL-10）；二是 IL-10 能喚醒疲憊的 CD8+ T 細胞去精準攻擊腫瘤；三是 IL-10 能保護細菌不被中性粒細胞消滅。”
原來(lái)，細菌和腫瘤之間“對話(huà)機制”的秘密就在于，細菌巧妙地利用了“三重奏”。
“一重奏”定身術(shù)：躲避免疫系統清除。
細菌通過(guò) IL-10 信號通路，讓腫瘤內的巨噬細胞產(chǎn)生更多的 IL-10 作為“煙霧彈”，讓本應清除細菌的中性粒細胞進(jìn)入“定身狀態(tài)”。中性粒細胞的主要功能是清除細菌，但細菌利用這一機制成功抑制了中性粒細胞的活動(dòng)，通過(guò)改變中性粒細胞的運動(dòng)能力避免了被快速清除，從而在腫瘤核心區建立“根據地”。
“二重奏”搬救兵：用“摩斯密碼”激活沉睡的“抗癌特種兵”。
細菌潛入腫瘤后，通過(guò)刺激腫瘤內的巨噬細胞釋放大量 IL-10 信號，觸發(fā)了抗腫瘤免疫反應。這如同“摩斯密碼”，利用了腫瘤內獨特的微環(huán)境，通過(guò)免疫細胞共有/普適的 IL-10 受體遲滯效應（Hysteresis，類(lèi)似“記憶開(kāi)關(guān)”），持續激活腫瘤內處于衰竭狀態(tài)的 CD8+ T 細胞。這些沉睡的“抗癌特種兵”被喚醒后，“滿(mǎn)血復活”地對腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。
“三重奏”護安全：具有差異性的“遲滯效應”，為正常組織保障安全。
研究團隊發(fā)現，免疫細胞存在“遲滯效應”，它們在腫瘤組織中 IL-10 受體水平高，而在正常組織中 IL-10 受體水平低。也就是說(shuō)，細菌和腫瘤對話(huà)的這種“摩斯密碼”具有時(shí)空精準性，它能確保攻擊僅針對腫瘤，而正常組織由于聽(tīng)不見(jiàn)“摩斯密碼”，這種殺傷腫瘤對其并不起作用。這種差異使得細菌治療能夠精準作用于腫瘤，而不影響正常組織，從而確保了治療的安全性。
研究團隊表示：基于對這種遲滯效應的理解，我們可以利用定量合成生物學(xué)的方法，進(jìn)一步優(yōu)化和改造我們的系統。這種方法有望幫助設計出毒性更低、效果更好的抗腫瘤細菌或其他抗腫瘤物質(zhì)。
值得關(guān)注的是，相較于傳統療法，這種細菌免疫療法展現出獨特的優(yōu)勢：?jiǎn)未巫⑸浼纯稍谀[瘤內持續作戰幾周，在結腸癌、黑色素瘤等 8 種小鼠腫瘤模型中實(shí)現完全消退，轉移灶清除率達 92%，并且人類(lèi)腫瘤樣本中的免疫細胞也高表達 IL-10 受體，初步展現出 IL-10 受體遲滯效應的普適性；治療后機體形成“生物疫苗”效應，對同種腫瘤的復發(fā)抵抗力提升了 80%。
02 有望推動(dòng)癌癥治療進(jìn)入“精準時(shí)代”
這項研究的突破性意義在于，不僅揭示了細菌抗腫瘤的關(guān)鍵機制，還為開(kāi)發(fā)新型細菌藥物提供了科學(xué)依據。
例如，通過(guò)檢測分子分型（腫瘤組織中 IL-10 受體的表達水平），醫生可以精準篩選出適合接受細菌治療的患者，從而實(shí)現個(gè)性化治療和精準醫療。同時(shí)，這種細菌成為一個(gè)絕 佳的遞送載體和細胞工廠(chǎng)，讓不同的藥物可以在腫瘤內部現場(chǎng)生產(chǎn)和釋放，為患者帶來(lái)新的希望。
研究團隊還指出，細菌進(jìn)入腫瘤后，需要利用腫瘤微環(huán)境來(lái)產(chǎn)生 IL-10。在了解腫瘤和細胞“對話(huà)機制”的前提下，可通過(guò)改造細菌使其主動(dòng)分泌 IL-10，從而為腫瘤微環(huán)境提前創(chuàng )造條件，而不依賴(lài)于機體本身的免疫細胞。這種策略不僅解決了部分患者體內缺乏相關(guān)蛋白的問(wèn)題，還進(jìn)一步拓展了這種療法的適用范圍。
基于這些發(fā)現，該研究為未來(lái)開(kāi)發(fā)新一代細菌藥物提供了理論支持。例如，可以根據腫瘤的具體特征，定制化設計攜帶特定細胞因子的細菌，進(jìn)而提高治療效果。
另一方面，現有放化療具有一定局限性，尤其是老年人對放化療的耐受性很差。盡管 PD-1 和 PD-L1 抗體等免疫療法為腫瘤治療帶來(lái)了新希望，但這些療法也并非對所有患者都有效。
未來(lái)，細菌免疫療法有望為腫瘤患者提供一種新的、無(wú)創(chuàng )的、低廉的治療選擇。該進(jìn)展標志著(zhù)細菌免疫療法從經(jīng)驗性探索邁向理性設計的新階段，為實(shí)體瘤治療提供了兼具靶向性、適應性和可控性的新范式。
目前，該團隊正在逐步擴大動(dòng)物模型范圍，希望通過(guò)進(jìn)一步的研究，揭示更多關(guān)于腫瘤微環(huán)境中免疫細胞與細菌治療之間關(guān)系的機制，并探索基于細菌的特異性靶向干預策略，以更好地應對惡性腫瘤患者的治療需求。
更令人振奮的是，這項研究的成果已經(jīng)獲得了制藥公司的投資，正在向臨床試驗推進(jìn)。下一步他們計劃通過(guò)大規模組織分析，深入探索相關(guān)科學(xué)問(wèn)題背后的機制，破解更多的腫瘤與細菌之間的“摩斯密碼”。
只有理解了細菌是如何與腫瘤相互作用的機制，我們才能進(jìn)一步研究如何干擾或調控這些“對話(huà)”，從而開(kāi)發(fā)出更有效、更安全的腫瘤治療方法，研究人員表示。
這項研究通過(guò)對沙門(mén)氏菌改造揭示了細菌抗腫瘤的一種關(guān)鍵機制，就像破譯了腫瘤與免疫系統的“摩斯密碼”，讓原本用于自保的腫瘤防御機制，反過(guò)來(lái)成為攻破癌癥堡壘的突破口。
其不僅為實(shí)體瘤治療提供了合成生物學(xué)理性設計的新范式，也對未來(lái)研究大腸桿菌或益生菌（例如雙歧桿菌、乳酸桿菌）等其他細菌的抗腫瘤機制探索提供了思路。隨著(zhù)臨床轉化加速推進(jìn)和破解更多的“摩斯密碼”，細菌免疫療法或將開(kāi)啟精準抗癌的新紀元。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00158-8
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