核心管線(xiàn)遭暫停，公司股價(jià)兩度跳水

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作者：wothman 來(lái)源：生物制藥小編

2025-03-05

Pliant Therapeutics 披露 bexotegrast 臨床暫停原因是安全性問(wèn)題，這影響其在特發(fā)性肺纖維化和原發(fā)性硬化性膽管炎等適應癥的研發(fā)，生存空間受擠壓。

近日，Pliant Therapeutics披露了公司之前暫停核心管線(xiàn)bexotegrast臨床的原因。

在今年2月的時(shí)候Pliant Therapeutics暫停了bexotegrast在特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者中的IIb/III期臨床試驗，當時(shí)沒(méi)披露原因，但是當日股價(jià)仍然大跌60%，披露原因后，股價(jià)再跌近60%，兩番跳水，公司現在股價(jià)跌到了1.38美元。

現在看來(lái)問(wèn)題根源來(lái)自于安全性。

在兩個(gè)治療組中，IPF相關(guān)的不良事件的百分比約為10%，這兩個(gè)治療組分別給予160mg或320mg的bexotegrast。相比之下，安慰劑組患者的IPF相關(guān)不良事件發(fā)生率低于3%。也就是說(shuō)bexotegrast的不良事件發(fā)生率至少高了7%。

生存格局受到擠壓的bexotegrast

bexotegrast本身屬于TGF-β信號抑制劑，通過(guò)小分子抑制劑選擇性阻斷整合素（如αvβ1、αvβ6）從而防止TGF-β信號導致的膠原沉積。

這款管線(xiàn)的II期數據還是不錯的，治療12周后患者肺功能（FVC）下降幅度減少，耐受性良好，未出現嚴重不良事件。現在IIb/III期臨床將時(shí)間延長(cháng)到了52周，問(wèn)題就出現了。

雖然說(shuō)IPF本身標準的藥物治療方法也會(huì )帶來(lái)嚴重的副作用，但考慮到bexotegrast本身的臨床設計是考慮到患者有沒(méi)有標準治療的用藥背景的，最擔心的在于當臨床時(shí)間增加后，藥物本身存在劑量限制毒性。

IPF

這次出現不良事件可能反映了長(cháng)期抑制整合素帶來(lái)的副作用。雖然αvβ1、αvβ6在人體內表達較少，但是在皮膚和上皮細胞也有表達，存在脫靶問(wèn)題，抑制其活性可能影響傷口愈合或黏膜屏障功能。

不過(guò)這也僅僅是猜測，安全性問(wèn)題的出現，會(huì )讓原本寬敞的治療窗口縮小。

Pliant Therapeutics似乎也是這樣想的，在臨床暫停后，公司表示可能會(huì )考慮啟動(dòng)其他2b期研究，在肺纖維化和可能的其他適應癥(如肝病)中使用較低的劑量。

不過(guò)，屆時(shí)bexotegrast的療效是否能夠比肩其他競品可能就有疑問(wèn)了，畢竟bexotegrast的療效是劑量依賴(lài)性的。劑量低了，療效可能就不如競爭對手了。特別是勃林格殷格翰的那米司特片（Nerandomilast/BI 1015550）

BI 1015550在機制上與bexotegrast不同，抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B）。雖然此前看來(lái)bexotegrast的療效數據似乎優(yōu)于BI 1015550，但是如果劑量降低是否仍然能夠維持優(yōu)勢就值得質(zhì)疑。

更關(guān)鍵的是BI 1015550的III期臨床已經(jīng)達到主要終點(diǎn)，目前正在上市階段。

而現在臨床暫停，bexotegrast基本失去了先發(fā)優(yōu)勢和療效優(yōu)勢，更沒(méi)有安全優(yōu)勢。這也使得bexotegrast的生存空間進(jìn)一步遭到擠壓。

可能早有伏筆

另外一個(gè)非常可疑的問(wèn)題是bexotegrast的另外一款適應癥原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，在2024年Q2時(shí)Pliant Therapeutics完成了24周的II期臨床試驗，當時(shí)數據還是不錯的。然而在公司宣布在和FDA溝通中，公司表示FDA支持52周的非侵入性方案后，III期臨床推進(jìn)突然沒(méi)了下文。公司Q3和Q4兩個(gè)季度的財報都沒(méi)提到PSC的臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展。