自免疾病治療藥物的潛力，如今全球只開(kāi)發(fā)了冰山一角。

賽諾菲Dupixent以2024年130.72億歐元銷(xiāo)售登頂自免藥王（2017年僅2億歐元），而新的重磅炸彈Argenx的FcRn拮抗劑艾加莫德2021獲批上市，2024年銷(xiāo)售已突破20億美元。

大分子單抗在自免各大適應癥，派生了非常多迭代研發(fā)策略，包括YTE改造長(cháng)效抗體、耗竭B細胞的TCE雙抗、白介素家族藥物改良口服肽等促成了大量的BD交易。

除上述提到的迭代開(kāi)發(fā)策略之外，新的交易機會(huì )正在孕育。

2月27日，初創(chuàng )Biotech公司Sorriso公布了靶向TNF-α和IL-23p19口服抗體SOR102的首個(gè)臨床數據，在符合方案人群中高劑量SOR102組實(shí)現Mayo評分臨床應答和修訂版Mayo評分臨床應答的患者比例均為100%，而安慰劑組的比例分別為17%和33%，差異具有統計學(xué)意義（p≤0.003）。同時(shí)高劑量SOR102組的患者實(shí)現癥狀緩解和實(shí)現內窺鏡改善比例分別為56%和40%（上述數據均經(jīng)安慰劑調整），展現了極高的治療潛力。

隨著(zhù)國內康方生物的AK139（IL-4Rα/ST2）和信達生物的IBI3002（IL-4R/TSLP）在近期陸續進(jìn)入臨床，下一個(gè)自免迭代開(kāi)發(fā)與投資方向指向白介素家族雙抗的路徑愈發(fā)清晰。

01

IL-4Rα、TSLP熱門(mén)靶點(diǎn)自免雙抗

現有的多款自免重磅炸彈的作用機制均圍繞Th2通路展開(kāi)，Th2細胞介導針對細胞外寄生蟲(chóng)、細菌、過(guò)敏原和毒素的體液或抗體介導的免疫反應的活化和維持，通過(guò)生成各種細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等來(lái)介導這些功能。

過(guò)去，Th2通路的細胞因子及其受體相關(guān)靶點(diǎn)成就了現如今一些赫赫有名的藥物，包括自免藥王Dupixent、?治療嗜酸性粒細胞哮喘的IL-5單抗美泊利珠單抗（2024年銷(xiāo)售超20億美元）、新上市的禮來(lái)全球首 款I(lǐng)L-13抗體Lebrikizumab等，該領(lǐng)域市場(chǎng)空間之大肉眼可見(jiàn)。

盡管現有的Th2通路相關(guān)靶點(diǎn)的生物制劑已經(jīng)達到不錯的療效，但仍存在一定治療限制，包括持續效果短、長(cháng)期使用副作用等問(wèn)題。新的多抗藥物有望通過(guò)同時(shí)作用于兩個(gè)或兩個(gè)以上靶點(diǎn)藥物（不同免疫機制的協(xié)同），達到更好治療效果和安全性。

目前比較常見(jiàn)的白介素家族雙抗靶點(diǎn)選擇之一是“IL-4Rα+？”，這很大程度在于IL-4Rα是兩大關(guān)鍵細胞因子IL-4和IL-13的共同亞基，所以IL-4Rα靶向藥物可同時(shí)阻斷IL-4與IL-13兩條通路，以及下游的參與炎癥反應的嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞的活性，對多種Th2通路誘導的疾病都具備治療效果。

另一大熱門(mén)白介素家族相關(guān)的自免雙抗靶點(diǎn)選擇之一是“TSLP+?”，TSLP是一種上皮源性細胞因子，主要由呼吸道、皮膚和腸道等部位的上皮細胞產(chǎn)生，在多種炎癥性疾病（如哮喘、特應性皮炎、慢性阻塞性肺病等）中發(fā)揮重要作用，一方面研發(fā)者在開(kāi)發(fā)TSLP雙抗藥物時(shí)可以加大覆蓋呼吸疾病適應癥擴展，另一方面相關(guān)藥物的適應癥研發(fā)也可橫跨2型炎癥/非2型炎癥（TSLP在免疫反應中處于上游位置、在2型炎癥及非2型炎癥中均能發(fā)揮關(guān)鍵作用）。

可以看到，目前市面上TSLP雙抗組合的另一靶點(diǎn)多數為T(mén)h2通路的核心細胞因子（比如IL-4和IL-13），這是因為T(mén)SLP的產(chǎn)生受到Th2細胞因子（如IL-4和IL-13）的正向調節，這意味著(zhù)TSLP與Th2通路之間存在正反饋機制，這種機制進(jìn)一步放大了Th2型炎癥反應。

基于上述兩大熱門(mén)的雙抗靶點(diǎn)組合策略，我們不妨來(lái)看看一些代表性的臨床管線(xiàn)。

國內首個(gè)申報臨床白介素家族的自免雙抗是融捷康IL-4Rα/IL-5納米雙抗RC1416，在2023年初便申報臨床。從機制上看，IL-5目前被認為是Th2通路的關(guān)鍵驅動(dòng)因子之一，現有的IL-5抗體與嗜酸粒細胞表面受體結合，抑制嗜酸粒細胞的生物活性并減少該類(lèi)的生長(cháng)，以及降低其介導的炎癥和組織損傷。Dupixent目前已經(jīng)獲批了哮喘和COPD相關(guān)適應癥，RC1416也在國內開(kāi)了中重度哮喘和COPD的相關(guān)臨床。

TSLP雙抗層面，目前最快的是賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig，已進(jìn)入臨床2期，用于治療哮喘以及伴有息肉的慢性鼻竇炎。賽諾菲已經(jīng)公布Lunsekimig治療哮喘患者的1b期臨床信息顯示，Lunsekimig與靶向IL-13或靶向TSLP的單藥療法相比，顯著(zhù)改善患者的呼出一氧化氮分數(FeNO)，這一指標是反映氣道炎癥的關(guān)鍵標志物。而據賽諾菲的測算，Lunsekimig未來(lái)年銷(xiāo)售峰值潛力預計在20-50億歐元。

值得注意的是，Lunsekimig同類(lèi)靶點(diǎn)組合雙抗已經(jīng)出現過(guò)一些并購交易，強生在2024年5月以8.5億美元現金收購自免雙抗公司Proteologix，其產(chǎn)品組合包括臨床階段的IL-13/TSLP雙抗PX128、臨床前階段的IL-13/IL-22雙抗。

MNC輝瑞已經(jīng)在往多抗布局，兩款I(lǐng)L-4/IL-13/TSLP三抗（PF-07275315）、IL-4/IL-13/IL-33三抗（PD-07264660）目前處于臨床二期，適應癥均為特應性皮炎。

02

IL-33/ST2通路加入戰團

對比過(guò)去白介素家族老熱門(mén)靶點(diǎn)的排列組合，研發(fā)者開(kāi)始探索新靶點(diǎn)的效力也為自免雙抗研發(fā)提供了更多的選擇和可能。

近來(lái)比較火熱的研發(fā)機制是IL-33/ST2通路，IL-33是IL-1細胞因子家族中的一個(gè)重要成員，它通過(guò)與ST2受體結合激活Th2細胞，促進(jìn)IL-4、IL-5和IL-13等細胞因子的分泌。另外，IL-33能夠刺激肥大細胞、嗜酸性粒細胞等免疫細胞的激活和遷移，進(jìn)一步放大炎癥反應。

已有臨床數據顯示，IL-33/ST2通路相關(guān)單抗藥物展現出了極強的自免疾病治療潛力。

比較有代表性的是賽諾菲的IL-33單抗Itepekimab，目前該藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床三期，Itepekimab通過(guò)高親和力結合IL-33阻斷與ST2受體相互作用達到抑制其介導的炎癥信號，同時(shí)減少多種免疫細胞的激活和炎癥因子的釋放。

Itepekimab在過(guò)去已完成的治療COPD二期臨床展現出顯著(zhù)的治療效果：在吸煙史患者群體中，該藥物使COPD急性加重發(fā)生率降低了40%；更值得注意的是，賽諾菲曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)一項針對中重度哮喘患者的臨床，其中試驗組包括Itepekimab單藥、Dupixent單藥、兩藥聯(lián)合治療的治療對比，Itepekimab單藥展現出首要的治療效果，不過(guò)聯(lián)合治療組未做出顯著(zhù)療效，但其思路值得借鑒。

目前，國內亦有針對IL-33的ST2受體進(jìn)行開(kāi)發(fā)的臨床分子，包括正大天晴的TQC2938、邁威生物的9MW1911等。

不過(guò)，國內最讓投資者關(guān)注的還是康方生物剛剛進(jìn)入臨床的IL-4Rα/ST2雙抗AK-139，這是全球首 款進(jìn)入臨床的IL-4Rα/ST2雙抗，從機制上分別拿捏IL-4和IL-13兩條通路（Th2細胞通路）以及IL-33/ST2通路（減弱炎癥反應）。

據康方生物介紹的臨床前數據顯示，AK-139在抑制炎癥因子釋放、組織炎癥細胞浸潤等指標中展現出顯著(zhù)優(yōu)于IL-4或ST2單靶點(diǎn)抗體的協(xié)同效應，毒理學(xué)研究顯示AK139具有良好的安全性。

過(guò)去康方生物的雙抗平臺已經(jīng)通過(guò)AK-104和AK-112完成了在腫瘤領(lǐng)域的驗證，AK-139作為公司首個(gè)進(jìn)入臨床的自免雙抗，以及作為一個(gè)全球First in class的自免雙抗分子，其后續數據進(jìn)展備受投資者期待。

03

一些有意思或有潛力的自免雙抗

縱覽全球，國內和海外均存在不少的自免雙抗，具備探索思路開(kāi)闊、廣闊潛力等特點(diǎn)，我們這里僅以部分管線(xiàn)舉例。

強生在2024年5月收購了Yellow Jersey Therapeutics（YJT）獲得一款處于臨床一期的IL-4Rα/IL-31雙抗NM26，這是一款高度聚焦特應性皮炎未滿(mǎn)足臨床需求而設計的自免雙抗。NM26中IL-4Rα的組合靶點(diǎn)為IL-31，IL-31除了可以誘導炎癥反應、調節免疫細胞功能之外，更值得關(guān)注的是其在神經(jīng)元上表達，可激活神經(jīng)元引發(fā)瘙癢感，這使得NM26在瘙癢感重的Th2通路引發(fā)的自免疾病賽道中潛力巨大。

（圖源：Numab/強生）

MoonLake Therapeutics的IL-17A/F納米雙抗Sonelokimab展現出的臨床療效同樣驚艷，不同于一般的IL-17抗體，該藥物能夠通過(guò)高選擇性地結合IL-17A和IL-17F來(lái)抑制三種二聚體的形成，由此來(lái)顯著(zhù)減輕如銀屑病、化膿性汗腺炎等自免疾病的炎癥反應。已有Sonelokimab二期數據表明，其有望成為治療化膿性汗腺炎的Best in class，非頭對頭數據對比較優(yōu)時(shí)比的IL-17A/F抗體Bimekizumab更優(yōu)。

國內方面，我們以智翔金泰的GR2002和華海藥業(yè)旗下華奧泰的HB0056為例。

智翔金泰GR2002是全球首個(gè)TSLP雙表位雙抗，其同時(shí)結合TSLP上的兩個(gè)不同表位TSLPR（TSLP受體）和IL-7Rα（白介素-7受體α），增強了對TSLP的結合親和力和阻斷效果。過(guò)去兩年TSLP靶點(diǎn)藥物的BD交易層出不窮，GR2002這款雙表位雙抗若能在臨床數據上做出較單抗強效阻斷的效果，出海潛力應會(huì )不俗。

華海藥業(yè)的HB0056則是全球首 款進(jìn)入臨床的TSLP/IL-11雙抗，從機制上看這是一款專(zhuān)注于呼吸道疾病的雙抗，TSLP可激活下游通路促進(jìn)氣道上皮細胞的炎癥反應和氣道高反應性，而IL-11可通過(guò)其抗凋亡和促增殖作用加劇氣道平滑肌細胞的重塑和纖維化，HB0056可以同時(shí)阻斷TSLP和IL-11通路有效地抑制炎癥反應和氣道重塑，為哮喘等氣道炎癥性疾病提供更好的治療選擇。

當然，除了上述兩款分子之外，國內已經(jīng)有相關(guān)自免雙抗實(shí)現了出海，包括博奧信的BSI-502（TSLP/IL-4R雙抗）、康諾亞的CM512（TSLP/IL-13雙抗）等，這個(gè)方向正處于爆發(fā)的前夜。

結語(yǔ)：PD-1單抗成就了K藥，GLP-1受體激動(dòng)劑成就了司美格魯肽，而IL-4Rα單抗則是成就了Dupixent。現如今雙靶點(diǎn)藥物如雙抗正有著(zhù)明確的迭代之勢，康方生物/Summit的AK-112國內頭對頭額成功已經(jīng)打了個(gè)樣，GLP-1的對決還未塵埃落定，那么自免領(lǐng)域Dupixent的迭代爭霸，目前正在留下一個(gè)巨大的缺口和機會(huì )，這必然是投資者值得關(guān)注并押注的方向。