蕁麻疹這個(gè)疾病領(lǐng)域爆了。

短短幾天內(nèi)該領(lǐng)域傳出了諾華Remibrutinib國(guó)內(nèi)提交NDA、8.3億美元引進(jìn)Kyorin臨床前MRGPRX2拮抗劑和天辰生物二期臨床成功等消息。

慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）是什么樣的疾?。克蛟S沒有其它癌癥或者自免疾病那樣的招人注目，但絕不是一個(gè)小適應(yīng)癥。根據(jù)諾華官網(wǎng)的數(shù)據(jù)，慢性自發(fā)性蕁麻疹影響著美國(guó)170萬人，達(dá)到了美國(guó)人口的1/200。

過去，奧馬珠單抗在該適應(yīng)癥上出盡風(fēng)頭，2024年銷售額已經(jīng)高達(dá)43億美元。不過，諾華并沒有停下它在這領(lǐng)域的腳步，其下一代藥物，是繼單抗之后的BTK抑制劑，該藥物非常有意思的一點(diǎn)居然是先在CDE進(jìn)行申報(bào)上市，而不是美國(guó)FDA。

國(guó)內(nèi)方面，近期正巧天辰生物剛出現(xiàn)關(guān)于蕁麻疹的消息，頭對(duì)頭結(jié)果直接超過了奧馬珠單抗，突破了IgE單抗原有的天花板。

這一切都意味著在CSU適應(yīng)癥領(lǐng)域，一場(chǎng)大的革命性迭代即將到來。

01

蕁麻疹與它的宿敵

CSU按理來說屬于自身免疫性疾病的其中一種，俗稱“風(fēng)團(tuán)塊”，風(fēng)團(tuán)和血管性水腫在皮膚上出現(xiàn)明顯的癥狀，讓人闡述瘙癢和疼痛的不適感。而這一切，首先是與一種因子——組胺有關(guān)，對(duì)于過敏反應(yīng)和自身免疫疾病而言，組胺是非常常見的下游物質(zhì)，因?yàn)樗梢栽鰪?qiáng)血管壁的滲透性，使得使白細(xì)胞和其他蛋白質(zhì)能夠滲透出血管，進(jìn)入組織，與受影響組織中的異物或過敏原結(jié)合。

（圖源：藥學(xué)速覽）

那組胺從何而來？這就涉及到蕁麻疹適應(yīng)癥的核心細(xì)胞——肥大細(xì)胞了。肥大細(xì)胞具有雙面性，一方面它是先天免疫的主角之一；另一方面，它釋放的組胺又是使得人類產(chǎn)生過敏反應(yīng)的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;。而這又要涉及到人類體內(nèi)常見抗體的一種——IgM，IgM的受體在肥大細(xì)胞表面，名為FcεRI，當(dāng)IgM與肥大細(xì)胞表面的受體結(jié)合，肥大細(xì)胞就會(huì)開始脫顆粒，發(fā)生過敏反應(yīng)。

上述就是I型CSU的發(fā)病機(jī)制，與IgM核心相關(guān)，此外，還有另一類型CSU——IIb型CSU，它主要與IgG抗體密切相關(guān)，它主要是因?yàn)楦由嫌蔚淖饔茫篒gG與IgM進(jìn)行結(jié)合，或者IgG直接結(jié)合FcεRI。不過根據(jù)國(guó)際性蕁麻疹亞型識(shí)別分析(PURIST)研究顯示，不到 10% 的 CSU 患者患有IIb型CSU。

對(duì)于CSU而言，治療發(fā)展是從下游往上游發(fā)展，一開始的治療自然是針對(duì)其核心致病因子——組胺。這就要涉及那些傳統(tǒng)的抗組胺藥物，例如氯雷他定，西替利嗪等了。但正如糖皮質(zhì)激素如大多數(shù)自免疾病一般，藥物正在不斷向上游發(fā)展。而對(duì)于CSU該病而言，向上游發(fā)展，就要發(fā)展到與肥大細(xì)胞息息相關(guān)的IgM抗體了，畢竟二者結(jié)合，產(chǎn)生組胺。

于是CSU的宿敵——奧馬珠單抗，由此誕生。奧馬珠單抗于2003年獲批上市，治療抗組胺藥物治療后仍然有疾病進(jìn)展的CSU患者，它是首個(gè)IgE單抗，并且一直處于獨(dú)霸江湖的格局。

這里我們簡(jiǎn)述它的臨床III期試驗(yàn)。蕁麻疹臨床試驗(yàn)的主要臨床指標(biāo)分為兩個(gè)，一個(gè)是蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分（UAS），分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重，該III期臨床要求入組條件為7天（UAS7）內(nèi)分?jǐn)?shù)大于等于16；一個(gè)是瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重，該III期臨床要求入組條件為7天內(nèi)分?jǐn)?shù)大于等于8。此外，還有蕁麻疹的數(shù)量。患者基線上，所有治療組的基線每周瘙癢嚴(yán)重程度評(píng)分約為14。

最后臨床結(jié)果如圖所示，劑量增量效益是非常明顯的，300mg的奧馬珠單抗達(dá)到了非常不錯(cuò)的治療效果，在第12周的事后分析中，安慰劑組、75 mg奧馬珠單抗組、150mg 奧馬珠單抗組和300mg 奧馬珠單抗組完全沒有蕁麻疹的患者比例分別為10%、18%、23%和53%；在蕁麻疹和瘙癢均消失（即 UAS7評(píng)分為 0）的患者中，上述比例分別為5%、16%、22% 和44%。

安全性方面，在28周的研究期間，共報(bào)告了9起嚴(yán)重不良事件，其中300 mg奧馬珠單抗組5起、安慰劑組2起、75mg和150 mg奧馬珠單抗組各1起。但未出現(xiàn)死亡和過敏性休克。

宿敵出現(xiàn)之后，蕁麻疹這項(xiàng)適應(yīng)癥的天亮了。

（圖源：Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria）

02

天亮之后

天亮之后，情況幾何？二十余載，該領(lǐng)域是否出過第二款銷售額如此之高的重磅炸彈？答案是沒有。

從一個(gè)角度去看，是否有更好的IgE單抗在這二十余載上市？不是沒有努力過，但確實(shí)不盡人意。諾華的Ligelizumab便是一個(gè)很好的例子，這是為了迭代奧馬珠單抗，諾華開發(fā)了該新一代的IgE單抗，在此前的研究中表明，與奧馬珠單抗相比，它對(duì)IgE的親和力高出40到50倍。在早期研究支撐下，它被用于和奧馬珠單抗進(jìn)行頭對(duì)頭III期臨床。該單抗也曾在2021年獲得FDA的突破性療法認(rèn)定。

后來III期臨床PEARL-1和 PEARL-2中，很可惜沒有做出與奧馬珠單抗相比具有差異化的療效。但CSU治療的道路遠(yuǎn)不止這一條，自免通路彼此相通。

（圖源：Autoimmune chronic spontaneous urticaria）

之后，研究者發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)關(guān)于CSU的潛在靶點(diǎn)——BTK。此前，我們提到，IgE抗體主要與肥大細(xì)胞上的對(duì)應(yīng)受體FcεRI結(jié)合來介導(dǎo)肥大細(xì)胞分泌組胺，而BTK通過FcεRI 調(diào)節(jié)人類肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中的FcεRI信號(hào)傳導(dǎo)，并通過B細(xì)胞受體調(diào)節(jié)B細(xì)胞中的FcεRI信號(hào)傳導(dǎo)。使用BTK抑制劑治療可阻斷IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化。

由此基礎(chǔ)研究之上，BTK治療CSU，便成了潛在的焦點(diǎn)。

（正在開發(fā)治療CSU的BTK抑制劑；圖片來源：醫(yī)學(xué)界皮膚頻道）

諾華在這條道路上，走在了非常前沿的位置，而且非常有意思的是，本次諾華的Remibrutinib在2024年首次做出臨床III期數(shù)據(jù)之后，首先是在我國(guó)申報(bào)上市，而FDA目前還沒看到申報(bào)的消息，目前能夠猜測(cè)的原因是國(guó)內(nèi)患者基數(shù)較大。當(dāng)然，它的III期臨床試驗(yàn)也有討巧的地方，沒有和再向上次一樣，直接和奧馬珠單抗進(jìn)行頭對(duì)頭比較。但BTK擁有治療該適應(yīng)癥，不管怎么說都是巨大的變革性的突破，畢竟相對(duì)于單抗而言，口服的BTK抑制劑給藥方式就是非常顯著的改善。

可以預(yù)測(cè)未來BTK抑制劑將會(huì)在該領(lǐng)域的創(chuàng)新藥市場(chǎng)割去非常大一塊蛋糕。

根據(jù)II期單臂臨床的數(shù)據(jù)，UAS7=0的患者百分比在52周達(dá)到了55.8%。具體隨時(shí)間變化的療效數(shù)據(jù)如圖所示。

（圖源：Remibrutinib demonstrates favorable safety profile and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria over 52 weeks）

03

國(guó)內(nèi)概況

事實(shí)上，國(guó)內(nèi)已經(jīng)在該領(lǐng)域完成了一樁很有象征意義的BD。濟(jì)民可信的JYB1904實(shí)現(xiàn)license out，BD給了國(guó)外biotech——RAPT Therapeutics。2024年12月該BD發(fā)生,首付款3500萬美元,最高6.725億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成，協(xié)議總金額7.075億美元，金額不輸去年BD火熱的TCE雙抗。該管線也隨之成為了RAPT的核心管線，在2025年的公司介紹中被放在首條管線的位置介紹。

（圖片來源：RAPT官網(wǎng)PPT）

如圖所示，其保留了奧馬珠單抗的臨床驗(yàn)證表位，也做出了很多改進(jìn)，例如引入了YTE突變來延長(zhǎng)藥物的半衰期，此外，親和力方面也獲得了很大的改進(jìn)：比奧馬珠單抗親和力高4倍左右。半衰期的延長(zhǎng)使得其能夠?qū)崿F(xiàn)8周甚至12周一次的給藥頻率。目前該藥處于臨床II期狀態(tài)。

RAPT在該條管線的加持之下，不得不說想象力變得可觀了起來。

其次就是近日被熱議的天辰生物了。近日消息，天辰生物自主研發(fā)的新一代IgE單抗——LP-003讀出了臨床II期中期數(shù)據(jù)。本次臨床II期是雙盲試驗(yàn)，和奧馬珠單抗進(jìn)行對(duì)照，還是具有非?？捎^的參考價(jià)值的。根據(jù)其官網(wǎng)發(fā)布的消息，LP-003相比奧馬珠有非常多顯著的優(yōu)勢(shì)：

1.起效更快：治療第4周，LP-003組患者瘙癢與風(fēng)團(tuán)癥狀評(píng)分（蕁麻疹活動(dòng)性評(píng)分UAS7）較基線降幅和實(shí)現(xiàn)癥狀完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奧馬珠單抗組。

2.持續(xù)改善：治療第12周，LP-003組實(shí)現(xiàn)癥狀完全消除（UAS7=0）的患者比例高于奧馬珠單抗組，且患者瘙癢與風(fēng)團(tuán)癥狀評(píng)分（UAS7）較基線降幅優(yōu)于奧馬珠單抗組長(zhǎng)效優(yōu)勢(shì)：每8周給藥方案即可維持療效，大幅提升用藥依從性。

3.安全性優(yōu)異：不良事件發(fā)生率與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。

國(guó)內(nèi)IgE單抗好消息不斷，也給這個(gè)領(lǐng)域帶來了新的可能性，成功從MNC手中接過了接力棒。

除此之外，其它MNC也在其余的自免通路上進(jìn)行著突破性嘗試，賽諾菲的Dupixent目前已經(jīng)在日本獲得上市用于治療CSU適應(yīng)癥；另一個(gè)典型例子是TSLP靶點(diǎn)，這個(gè)靶點(diǎn)有望成為廣泛的自免疾病藥物。安進(jìn)和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的tezepelumab也不甘落后，目前其臨床II期數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)布在了期刊上，正等待III期臨床研究結(jié)果。

結(jié)語：奧馬珠單抗40多億美元的蛋糕如此誘人，但卻面臨著專利懸崖，在仿制藥紛紛蠢蠢欲動(dòng)之時(shí)，創(chuàng)新藥也在緊鑼密鼓進(jìn)行加快著研發(fā)進(jìn)度，現(xiàn)在該領(lǐng)域?qū)τ趧?chuàng)新藥而言還可以說是藍(lán)海，也是國(guó)內(nèi)藥企巨大的BD機(jī)會(huì)。