維生素C（Vitamin C，vitC）對人類健康的維護至關重要，其發(fā)現(xiàn)歷程可以追溯到 17 世紀歐洲的大航海時代，由于長期海航途中缺乏蔬菜和水果，導致大量船員患上了“壞血病”，直到罐頭的發(fā)明，這一問題才得到有效緩解。
維生素C 對于人體健康來說至關重要，其具有基本的營養(yǎng)作用和潛在的治療應用。值得注意的是，維生素C?不僅可以預防和治療壞血病，還在增強免疫系統(tǒng)、治療癌癥等方面展現(xiàn)出潛力，但其具體機制目前仍不十分清楚。
2025年2月28日，哈佛醫(yī)學院附屬丹娜法伯癌癥研究所趙景教授團隊（第一作者何嚇俤博士現(xiàn)為上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院研究員）在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Lysine vitcylation is a vitamin C-derived protein modification that enhances STAT1-mediated immune response?的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)了一種全新的蛋白質翻譯后修飾——維生素C 修飾（vitcylation），即維生素C修飾多肽或蛋白質中的賴氨酸，形成維生素C化賴氨酸（vitcyl-lysine）。該研究進一步發(fā)現(xiàn)，STAT1?第 298 位賴氨酸（STAT1 K298）的維生素C修飾，會抑制自身的去磷酸化，增強干擾素信號通路的激活，進而促進腫瘤抗原呈遞和抗腫瘤免疫。
何嚇俤，2012 年本科畢業(yè)于廈門大學，2017 年博士畢業(yè)于復旦大學，2017年獲國家博新計劃留復旦大學任博士后研究員，2019年前往哈佛大學醫(yī)學院丹娜法伯癌癥研究所任博士后研究員，2024 年加盟上海交通大學醫(yī)學院，任上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院上海市內(nèi)分泌代謝病研究所/全生命周期健康管理中心研究員。
蛋白質翻譯后修飾（PTM）對生理調節(jié)至關重要，通常涉及氨基酸側鏈的化學改變。常見修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化和糖基化等。最近的質譜分析揭示了幾種新的蛋白質翻譯后修飾。這些修飾通過影響蛋白質相互作用、酶活性、穩(wěn)定性、亞細胞定位和信號通路來調節(jié)蛋白質功能。
此前的研究表明，一些含有內(nèi)酯結構的代謝物能夠自發(fā)地與蛋白質中的賴氨酸殘基發(fā)生反應，從而對蛋白質進行蛋白質翻譯后修飾。值得一提的是，維生素C同樣具有內(nèi)酯結構。因此，研究團隊推測，維生素C或許也能對蛋白質進行翻譯后修飾。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，維生素C能夠在生理條件下，以 pH 值、肽序列和維生素C劑量為依賴因素，修飾無細胞體系、人類細胞和小鼠細胞中的蛋白質的賴氨酸殘基，形成維生素C化賴氨酸（vitcyl-lysine）。研究團隊將這種新發(fā)現(xiàn)的蛋白質翻譯后修飾命名為維生素C修飾（vitcylation）。
維生素C修飾多肽或蛋白質中的賴氨酸殘基
接下來，研究團隊探究了維生素C修飾在細胞中的功能作用。他們發(fā)現(xiàn)，在維生素處理的 E0771 細胞（小鼠乳腺癌細胞系）中對 4604 個癌癥和免疫相關基因的表達分析顯示免疫和炎癥反應基因的上調?；蚣患治觯℅SEA）證實，其中排名靠前的上調基因與干擾素（IFN-γ、IFN-α）反應和炎癥反應通路相關。
維生素C修飾上調免疫和炎癥反應基因的表達
值得注意的是，信號轉導與轉錄激活因子1（STAT1）的激活驅動 IFN 反應通路。在脊椎動物中，STAT1 的第 298 位賴氨酸（STAT1?K298）是高度保守的重要調節(jié)位點?；诖?，研究團隊通過同位素標記和高效液相色譜串聯(lián)質譜技術（HPLC-MS/MS）證明，維生素C處理導致 STAT1 在 K298 位點發(fā)生維生素C修飾。
進一步研究表明，STAT1-K298 位點的維生素C修飾可以抑制其 Y701 位點的去磷酸化，增強 IFN 信號通路的激活。這一調節(jié)機制導致腫瘤細胞中 STAT1 介導的 IFN 信號轉導增強，以及主要組織相容性復合體（MHC）/人白細胞抗原 1 類（HLA-I）表達增加，增強腫瘤細胞免疫原性并激活抗腫瘤免疫反應。
STAT1-K298位點的維生素C化修飾調控STAT1的磷酸化和激活
鑒于維生素C具有潛在的抗腫瘤作用，研究團隊進一步探索了其在增強免疫檢查點療法中的潛力。研究團隊對乳腺癌小鼠模型進行了單獨的抗 PD-1 抗體治療或維生素C與抗?PD-1 抗體聯(lián)合治療，結果顯示，與單獨治療相比，聯(lián)合治療更有效地抑制了腫瘤生長。這表明了高劑量的維生素C能夠增強癌癥免疫治療反應。
維生素修飾增加 STAT1 介導的抗腫瘤免疫反應
總的來說，這項發(fā)表于 Cell 的研究報道了一種新型的、獨特的蛋白質翻譯后修飾——維生素C修飾（vitcylation），并證明了 STAT1 的維生素C修飾通過調節(jié)干擾素信號通路增強腫瘤細胞免疫原性和免疫細胞活化，從而促進抗腫瘤免疫反應。這些研究結果為維生素C在蛋白質修飾和免疫調節(jié)方面的作用提供了分子機制層面的全新見解，對腫瘤治療應用具有重要意義。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00145-X
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