我們?nèi)祟悡碛袕?fù)雜的語言能力，創(chuàng)造了燦爛的文明，人類的大腦是如何進化出遠超地球上其他生命的強大能力？
實際上，人類（Homo sapiens）與黑猩猩（Pan troglodytes）在基因組序列上的相似性高達 99%，而二者之間在表型上，尤其是大腦功能上差異顯著。之前的研究顯示，蛋白編碼基因的差異并不能完全解釋物種間的特異性，這提示了我們，決定人類特性的關(guān)鍵可能隱藏在非編碼區(qū)。
答案可能就在特殊的DNA中。加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類染色體的某些部分以極快的速度進化，使我們在大腦發(fā)育方面比猿類更有優(yōu)勢。但它也可能使我們面臨罹患人類大腦疾病的風(fēng)險。
2025年2月26日，加州大學(xué)舊金山分校沈音教授團隊（崔勰奎博士和楊晗博士為共同第一作）在 Nature 期刊發(fā)表題為：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究論文。
該研究解析了人類加速進化區(qū)域（HAR）在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用（作為增強子）及其對大腦神經(jīng)元進化與發(fā)育的意義。該研究表明，HAR 以驚人的速度加速進化，這使得我們?nèi)祟愒诖竽X發(fā)育方面比非人靈長類動物更有優(yōu)勢，但這也可能使人類面臨獨特的大腦疾病風(fēng)險。
在這項最新研究中，研究團隊聚焦于染色體上的人類加速進化區(qū)域（Human Accelerated Regions，HAR）。我們的基因組中有著數(shù)千個 HAR，這是一類短小且在哺乳動物中高度保守基因組序列，這是人類與黑猩猩從進化上分開以后進化最快的區(qū)域，典型的 HAR 進化速度比哺乳動物（包括非人靈長類動物）的預(yù)期進化速度快 10 倍。
HAR 在神經(jīng)發(fā)育基因附近的候選調(diào)控區(qū)域富集，提示它們在基因調(diào)控中發(fā)揮作用。然而，HAR 的靶基因和對人類大腦發(fā)育的功能貢獻在很大程度上仍不明確。
研究團隊探索了 HAR 在來自人類和黑猩猩細胞系的 iPSC 分化的神經(jīng)元中的作用。人類和黑猩猩的基因組的相似性高達 99%，該研究發(fā)現(xiàn)，HAR 構(gòu)成了這 1% 的差異中的很大一部分，這些 HAR 的差異導(dǎo)致在培養(yǎng)皿中的人類和黑猩猩神經(jīng)元產(chǎn)生截然不同的結(jié)果——人類神經(jīng)元能夠長出了多個神經(jīng)突，這些細長的突起有助于神經(jīng)細胞傳遞和接收信號，而黑猩猩神經(jīng)元只長出了單個神經(jīng)突。而當(dāng)人類的 HAR 敲入黑猩猩神經(jīng)元時，這些黑猩猩神經(jīng)元生長出了更多的神經(jīng)突，變得接近人類神經(jīng)元。然而，這些變化也可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙（例如自閉癥），這突出了人類大腦精華的微妙平衡。
具體來說，研究團隊篩選出了 20 個人類 HAR 及其黑猩猩同源序列，利用單細胞 CRISPR 干擾（CRISPRi）技術(shù)進行功能表征，并驗證了這些序列具有物種特異性的基因調(diào)控作用。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，HAR 介導(dǎo)的順式調(diào)控在人類神經(jīng)元中產(chǎn)生多重功能效應(yīng)，例如：通過改變 HAR202 區(qū)域內(nèi)多個轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合親和力抑制 NPAS3 表達；通過 2xHAR.319 上調(diào) PUM2 表達以維持 iPS 細胞多能性并促進神經(jīng)元分化。
進一步采用先導(dǎo)編輯（Prime Editing）技術(shù)，研究團隊證實多個 HAR26;2xHAR.178 變異體可導(dǎo)致增強子活性差異。特別值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一個單核苷酸變異與人類神經(jīng)元中 SOCS2 表達上調(diào)及神經(jīng)突生長增強直接相關(guān)。
HAR 在興奮性神經(jīng)元中具有增強子功能
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 快速進化的 DNA：人類加速進化區(qū)域（HAR）的進化速度比預(yù)期快 10 倍，影響著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。
● 增強大腦連接性：HAR 能促使人類神經(jīng)元生長出多個神經(jīng)突，從而改善大腦細胞之間的交流。
● 增加大腦紊亂風(fēng)險：盡管 HAR 有助于增強認知復(fù)雜性，但其受到干擾可能會導(dǎo)致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙。
論文通訊作者沈音教授表示，在發(fā)育過程中，更多的神經(jīng)突可能意味著我們的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)更復(fù)雜，這些網(wǎng)絡(luò)促進了神經(jīng)系統(tǒng)信號的傳遞，并支持了我們的高級認知功能。但它們的發(fā)育受到干擾可能會導(dǎo)致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙。
總的來說，該研究首次系統(tǒng)解析了人類加速進化區(qū)域（HAR）的內(nèi)源性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為理解這些加速進化區(qū)域如何推動人類大腦的獨特演化提供了分子機制層面的新證據(jù)。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對 HAR 在物種進化中的作用的理解，也為未來的神經(jīng)發(fā)育和疾病機制研究提供了重要線索。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x
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