我們人類(lèi)擁有復雜的語(yǔ)言能力，創(chuàng )造了燦爛的文明，人類(lèi)的大腦是如何進(jìn)化出遠超地球上其他生命的強大能力？
實(shí)際上，人類(lèi)（Homo sapiens）與黑猩猩（Pan troglodytes）在基因組序列上的相似性高達 99%，而二者之間在表型上，尤其是大腦功能上差異顯著(zhù)。之前的研究顯示，蛋白編碼基因的差異并不能完全解釋物種間的特異性，這提示了我們，決定人類(lèi)特性的關(guān)鍵可能隱藏在非編碼區。
答案可能就在特殊的DNA中。加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家發(fā)現，人類(lèi)染色體的某些部分以極快的速度進(jìn)化，使我們在大腦發(fā)育方面比猿類(lèi)更有優(yōu)勢。但它也可能使我們面臨罹患人類(lèi)大腦疾病的風(fēng)險。
2025年2月26日，加州大學(xué)舊金山分校沈音教授團隊（崔勰奎博士和楊晗博士為共同第一作）在 Nature 期刊發(fā)表題為：Comparative characterization of human accelerated regions in neurons 的研究論文。
該研究解析了人類(lèi)加速進(jìn)化區域（HAR）在轉錄調控中的作用（作為增強子）及其對大腦神經(jīng)元進(jìn)化與發(fā)育的意義。該研究表明，HAR 以驚人的速度加速進(jìn)化，這使得我們人類(lèi)在大腦發(fā)育方面比非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物更有優(yōu)勢，但這也可能使人類(lèi)面臨獨特的大腦疾病風(fēng)險。
在這項最新研究中，研究團隊聚焦于染色體上的人類(lèi)加速進(jìn)化區域（Human Accelerated Regions，HAR）。我們的基因組中有著(zhù)數千個(gè) HAR，這是一類(lèi)短小且在哺乳動(dòng)物中高度保守基因組序列，這是人類(lèi)與黑猩猩從進(jìn)化上分開(kāi)以后進(jìn)化最快的區域，典型的 HAR 進(jìn)化速度比哺乳動(dòng)物（包括非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物）的預期進(jìn)化速度快 10 倍。
HAR 在神經(jīng)發(fā)育基因附近的候選調控區域富集，提示它們在基因調控中發(fā)揮作用。然而，HAR 的靶基因和對人類(lèi)大腦發(fā)育的功能貢獻在很大程度上仍不明確。
研究團隊探索了 HAR 在來(lái)自人類(lèi)和黑猩猩細胞系的 iPSC 分化的神經(jīng)元中的作用。人類(lèi)和黑猩猩的基因組的相似性高達 99%，該研究發(fā)現，HAR 構成了這 1% 的差異中的很大一部分，這些 HAR 的差異導致在培養皿中的人類(lèi)和黑猩猩神經(jīng)元產(chǎn)生截然不同的結果——人類(lèi)神經(jīng)元能夠長(cháng)出了多個(gè)神經(jīng)突，這些細長(cháng)的突起有助于神經(jīng)細胞傳遞和接收信號，而黑猩猩神經(jīng)元只長(cháng)出了單個(gè)神經(jīng)突。而當人類(lèi)的 HAR 敲入黑猩猩神經(jīng)元時(shí)，這些黑猩猩神經(jīng)元生長(cháng)出了更多的神經(jīng)突，變得接近人類(lèi)神經(jīng)元。然而，這些變化也可能導致神經(jīng)發(fā)育障礙（例如自閉癥），這突出了人類(lèi)大腦精華的微妙平衡。
具體來(lái)說(shuō)，研究團隊篩選出了 20 個(gè)人類(lèi) HAR 及其黑猩猩同源序列，利用單細胞 CRISPR 干擾（CRISPRi）技術(shù)進(jìn)行功能表征，并驗證了這些序列具有物種特異性的基因調控作用。
研究團隊發(fā)現，HAR 介導的順式調控在人類(lèi)神經(jīng)元中產(chǎn)生多重功能效應，例如：通過(guò)改變 HAR202 區域內多個(gè)轉錄因子的結合親和力抑制 NPAS3 表達；通過(guò) 2xHAR.319 上調 PUM2 表達以維持 iPS 細胞多能性并促進(jìn)神經(jīng)元分化。
進(jìn)一步采用先導編輯（Prime Editing）技術(shù)，研究團隊證實(shí)多個(gè) HAR26;2xHAR.178 變異體可導致增強子活性差異。特別值得注意的是，HAR26;2xHAR.178 中的一個(gè)單核苷酸變異與人類(lèi)神經(jīng)元中 SOCS2 表達上調及神經(jīng)突生長(cháng)增強直接相關(guān)。
HAR 在興奮性神經(jīng)元中具有增強子功能
該研究的核心發(fā)現：
● 快速進(jìn)化的 DNA：人類(lèi)加速進(jìn)化區域（HAR）的進(jìn)化速度比預期快 10 倍，影響著(zhù)神經(jīng)系統的發(fā)育。
● 增強大腦連接性：HAR 能促使人類(lèi)神經(jīng)元生長(cháng)出多個(gè)神經(jīng)突，從而改善大腦細胞之間的交流。
● 增加大腦紊亂風(fēng)險：盡管 HAR 有助于增強認知復雜性，但其受到干擾可能會(huì )導致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙。
論文通訊作者沈音教授表示，在發(fā)育過(guò)程中，更多的神經(jīng)突可能意味著(zhù)我們的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )更復雜，這些網(wǎng)絡(luò )促進(jìn)了神經(jīng)系統信號的傳遞，并支持了我們的高級認知功能。但它們的發(fā)育受到干擾可能會(huì )導致自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次系統解析了人類(lèi)加速進(jìn)化區域（HAR）的內源性基因調控網(wǎng)絡(luò )，為理解這些加速進(jìn)化區域如何推動(dòng)人類(lèi)大腦的獨特演化提供了分子機制層面的新證據。這些發(fā)現不僅加深了我們對 HAR 在物種進(jìn)化中的作用的理解，也為未來(lái)的神經(jīng)發(fā)育和疾病機制研究提供了重要線(xiàn)索。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08622-x
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