石藥的壓力越來(lái)越大。

在近日發(fā)布盈利預警，同時(shí)出海方面，似乎遇到了一些瓶頸。

在國內大藥企之中，石藥非常早就積極運作其ADC資產(chǎn)的license out，對象以一些中小Biotech為主，而隨著(zhù)這些出海管線(xiàn)海外初步臨床結果的兌現，整體的表現只能說(shuō)是不及預期。

近期，石藥又license out了一條靶向ROR1的ADC管線(xiàn)，新的BD，能否石藥帶來(lái)新的開(kāi)始？

01

ELEV，一波三折的數據

2022年7月，石藥集團與Elevation Oncology達成BD協(xié)議，授予其在大中華區以外地區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化SYSA1801（EO-3021）的獨家權益。首付款達到2700萬(wàn)美元，并潛在開(kāi)發(fā)及監管里程碑付款達到1.48億美元，此外還有最多10.2億美元的銷(xiāo)售里程碑付款以及最高10%以上的銷(xiāo)售百分比提成。這是石藥夢(mèng)開(kāi)始的起點(diǎn)，而之后，EO-3021臨床階段陸續推進(jìn)，對ELEV的股價(jià)影響堪稱(chēng)一波三折。

EO-3021此前已經(jīng)有過(guò)較為詳細的拆解：claudin18.2 ADC，DAR值為2，payload為MMAE。BD之后，這條管線(xiàn)長(cháng)時(shí)間成為ELEV手中唯一的管線(xiàn)，它的價(jià)值也決定著(zhù)ELEV的估值。

2023年4月26日，EO-3021在A(yíng)SCO大會(huì )發(fā)布poster引起廣泛討論，同日ELEV股價(jià)開(kāi)始飆升。單日漲幅達到了77.19%，之后還在股價(jià)還在不斷上漲，4月25日其股價(jià)還在1.7至1.8美元，而在近日之后，最高點(diǎn)達到了5.89美元。

本次臨床I期數據也確實(shí)亮眼，在26例胃癌患者中，其胃癌人群的ORR和DCR分別為47.1%和62.7%。這是在所有患者均為后線(xiàn)治療，且三分之一患者接受了三線(xiàn)以上治療的情況下。本次臨床數據讀書(shū)也讓ELEV一戰成名，不僅如此，也讓投資者，尤其是國外投資者們看到了從國內低價(jià)買(mǎi)入管線(xiàn)，再到國外進(jìn)行孵化，抬升股價(jià)的魅力。

但之后的數據再次更新，就沒(méi)這么樂(lè )觀(guān)了。2024年8月6日，ELEV的股價(jià)大跌63.38%，接近膝蓋斬，全因發(fā)布了EO-3021在美國的臨床I期數據。

根據其在美國的臨床I期數據，劑量分四組，從1mg/kg到2.9mg/kg，每三周給藥一次，由于此前石藥劑量爬坡珠玉在前，此次劑量設計比石藥的臨床I期劑量設計窗口更窄（石藥分5組劑量，從0.5mg/kg到3mg/kg），中位治療線(xiàn)數為3（1-7），算非常偏后。

臨床結果上，不能說(shuō)臨床結果非常不好，但確實(shí)對于claudin18.2不同表達水平的患者中，療效相差非常之大：

在 IHC 2+/3+時(shí)，Claudin 18.2表達率≥ 20%的7例患者中，客觀(guān)緩解率 ( ORR ) 為 42.8%，三例患者確認PR。在 IHC 2+/3+時(shí)，Claudin 18.2表達率<20%的8名患者中，ORR為0%。ORR在分別超過(guò)了40%和直接為0，在claudin18.2低表達的患者中，EO-3021收效甚微，這或許成為了其大跌的主要原因。

而ELEV也在探索別的路徑，分兩個(gè)方面。

一方面，ELEV在探索EO-3021的聯(lián)用策略，EO-3021聯(lián)用自然是未來(lái)趨勢，尤其是在該ADC低表達療效甚微的情況下。2024年底，在ESMO大會(huì )上，ELEV展示了EO-3021聯(lián)用PD-1或者VEGFR2單抗的臨床前數據，表現了聯(lián)用對比單藥的差異化潛力。

如圖所示，在小鼠模型中，EO-3021單藥7.5mg/kg治療下，CR率為50%，而PD-1單抗單藥12mg/kg治療下，CR率為17%，但在聯(lián)用的情況下，CR率達到了92%。

根據臨床前模型聯(lián)用的差異化療效，ELEV在2024年四季度開(kāi)展臨床I期藥物聯(lián)用試驗，分別與禮來(lái) (Lilly) 和葛蘭素史克 (GSK) 達成的臨床供應協(xié)議，聯(lián)用VEGFR2抑制劑雷莫蘆單抗或PD-1抑制劑dostarlimab前者聯(lián)用用于二線(xiàn)治療，后者聯(lián)用用于一線(xiàn)治療。

（圖源：Combination potential of EO-3021, a CLDN18.2 vc-MMAE ADC, with VEGFR2 or PD-1 inhibition in preclinical models of CLDN18.2-expressing cancers）

另一方面，其自主開(kāi)發(fā)的管線(xiàn)EO-1022也逐漸進(jìn)入投資者和從業(yè)者視野，該ADC是一款her3 ADC，抗體為seribantumab，載荷為MMAE，相比EO-3021，該藥的差異化在于payload用的是聚糖偶聯(lián)，大幅度提高了linker的親水性。該藥將于2026年遞交IND。

總體來(lái)說(shuō)，ELEV現在處于非常底部的位置，股價(jià)在2023年4月初次發(fā)布臨床數據前的一半左右，目前市凈率PB僅僅為0.47，被壓縮到了極 致。這個(gè)邊際效益極其明顯的時(shí)候，一點(diǎn)利好，便能帶來(lái)非常明顯的股價(jià)變化。但前提是，需要有利好出現。

02

CRBP，令人惋惜

2023年2月，石藥與corbus Pharmaceuticals（CRBP）達成BD協(xié)議，交易標的即為nectin-4管線(xiàn)——SYS6002，本次交易首付款為750萬(wàn)美元，并有權收取最多1.30億美元的潛在開(kāi)發(fā)及監管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷(xiāo)售里程碑付款，此外還有額外的百分比銷(xiāo)售分成。

本次license in對于CRBP而言?xún)r(jià)格并不算高，畢竟nectin-4 ADC的商業(yè)化潛力并不容小覷：首 款nectin-4 ADC——輝瑞的padcev 2024年的銷(xiāo)售額已經(jīng)達到了15.88億美元，超過(guò)了首 款trop ADC trodelvy。

該藥具體的技術(shù)拆解可見(jiàn)文章《石藥養出兩顆金蛋》，2024年1月26日，該藥首次公布臨床試驗數據，同日，股價(jià)一天時(shí)間翻了3.5倍左右。臨床數據也確實(shí)不負眾望，根據對2.7mg/kg（n=7）或以上的反應進(jìn)行評估表明，SYS6002的ORR為43%，DCR為71%；在大于1.2 mg/kg的劑量組的宮頸癌患者（n=7）中，其ORR為43%，DCR為86%。

但之后呢？CRBP在2024年9月16日股價(jià)大跌62%，這天具體發(fā)生了什么？基本面上沒(méi)有消息。之后CRBP的股價(jià)便一路下跌，9月16日之前，其股價(jià)達到了50美元。而目前，其股價(jià)不到7.5美元，最近一次大跌是2月14日，股價(jià)大跌10%；這一天，CRBP發(fā)布了其nectin-4 ADC在美國的臨床I期數據。

其實(shí)本次數據并不差，與石藥發(fā)布的數據相比并沒(méi)有太大差異。根據ASCO-GU大會(huì )上公布的poster，本次分4個(gè)劑量組，1.8mg/kg，2.7mg/kg，3.6mg/kg，4.5mg/kg，均為三周一次給藥，與石藥最高的四個(gè)劑量組相同，患者中位治療線(xiàn)數為3（1-8），并且臨床入組并沒(méi)有限制抗原表達水平（不過(guò)在柱狀圖下方有nectin-4抗原表達的評分）。

（圖片來(lái)源：ASCO-GU；Abstract ID: 807）

療效大體上是達到預期的，尤其是尿路上皮癌，出現了一例CR，ORR為50%。并且頭頸鱗癌（HNSCC）表現不俗，ORR為57%（4/7）。

總體而言，與石藥公布的中國方面數據差距并不算大，但這次數據公布之后，CRBP仍然止不住跌的勢頭，如今的CRBP這樣的情況，是令人惋惜的狀態(tài)，之后會(huì )如何該公司會(huì )向何處去，其實(shí)也是一個(gè)較大的懸念。究竟石藥這次BD，最終會(huì )以什么樣的方式結局。

03

新BD——ROR1 ADC

近日，石藥再次BD一款ADC——SYS6005，靶向ROR1，BD對象是Radiance Biopharma，本次BD首付款達到1500萬(wàn)美元，研發(fā)里程碑付款達到1.5億美元，銷(xiāo)售里程碑付款達到10.75億美元。

關(guān)于ROR1 ADC，此前在文章《隱藏的頭號ADC，不裝了》中就已經(jīng)預測到了ROR1 ADC是目前出海最有潛力的ADC靶點(diǎn)之一。默沙東發(fā)布其ROR1 ADC——zilovertamab vedotin的II期臨床結果來(lái)看，在DLCBC一線(xiàn)治療患者中，1.75mg/kg的聯(lián)合治療劑量組實(shí)現了100%的完全緩解（CR），注意，本亞組患者人數可不是個(gè)位數，達到了20人以上。

SYS6005目前剛進(jìn)入臨床不久，能夠分析的數據不算多，而Radiance Biopharma也還沒(méi)有上市，其目前進(jìn)展最快的管線(xiàn)就是這條ROR1 ADC。

從交易對象來(lái)看，Radiance Biopharma也是典型的走license in模式的biotech。除了本次與石藥的交易之外，其在2024年年初與百奧賽圖發(fā)生了一次BD交集，獲得了一條her2/trop2雙抗ADC license的選擇權。

本次BD來(lái)看，ROR1 ADC或許會(huì )在Radiance上市IPO的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，這條管線(xiàn)從相同靶點(diǎn)管線(xiàn)療效對比來(lái)看，確定性非常之高，Radiance Biopharma現在也處于早期階段，未來(lái)對其股價(jià)的彈性邊際影響非常之高。

但投資者是否會(huì )買(mǎi)賬，是另一回事。畢竟此前兩次BD的美國臨床I期試驗，療效并不能算差，但投資者依舊不買(mǎi)賬，這不僅僅是管線(xiàn)自身的數據的原因，同賽道的高壓競爭可能也是主要的因素，更多的可能是投資者對“一般”數據帶來(lái)遠期的無(wú)法繼續融資推進(jìn)的擔憂(yōu)。

結語(yǔ)：石藥今年的BD數量極其頻繁，讓投資者看到了這家老牌pharma老樹(shù)開(kāi)新花，由仿轉創(chuàng )的決心。但另一方面，隨著(zhù)一些其他因素（老品種接力、集采等），也讓該藥企進(jìn)入了一段時(shí)間艱難的時(shí)期，近日發(fā)出的盈利警告就是一個(gè)重要的信號，成藥板塊的利潤被嚴重影響。

不過(guò)在出海方面，我們過(guò)去看到另一家國內大藥企恒瑞醫藥在出海策略的成長(cháng)與變遷，相信石藥也能在經(jīng)驗的累積中實(shí)現量變到質(zhì)變。