健康人群血糖和血脂維持在一個(gè)狹窄的生理范圍，保持穩(wěn)態(tài)。機(jī)體建立了復(fù)雜的調(diào)控體系維持糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)，內(nèi)分泌激素（胰島素和胰高血糖素等激素）和相應(yīng)的靶器官（肝臟、骨骼肌和脂肪等）在其中起重要作用。
進(jìn)餐時(shí)，葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，胰島素分泌會(huì)增加，促進(jìn)靶器官攝取血液中葡萄糖，降低血糖，促進(jìn)糖原和脂質(zhì)合成；而在饑餓情況下，血糖相對(duì)偏低，胰高血糖素分泌會(huì)增加，促進(jìn)肝臟糖原分解和糖異生，維持血糖穩(wěn)定；胰高血糖素等升糖激素還能促進(jìn)脂質(zhì)分解，供給機(jī)體所需能量。
在營(yíng)養(yǎng)過剩和肥胖情況下，糖和脂代謝穩(wěn)態(tài)維持通路發(fā)生異常，導(dǎo)致糖和脂代謝出現(xiàn)紊亂，促進(jìn)高血糖、高脂血癥和代謝相關(guān)脂肪性肝病等代謝性疾病的發(fā)生。目前，中國(guó)有超過 30% 的成年人患有代謝綜合征。研究如何維持代謝穩(wěn)態(tài)以及穩(wěn)態(tài)失調(diào)導(dǎo)致代謝性疾病發(fā)生的機(jī)制非常重要，可為預(yù)防或治療代謝性疾病提供新的藥物靶點(diǎn)。
2025年2月28日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)陳政團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling 的研究論文。
該研究揭示了肝臟 ALKBH5 通過兩種獨(dú)立機(jī)制調(diào)控胰高血糖素受體（GCGR）和 mTORC1 信號(hào)通路，進(jìn)而整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制。
陳政團(tuán)隊(duì)從 RNA 結(jié)合蛋白（RBP）角度研究認(rèn)識(shí)代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控和代謝性疾病發(fā)病機(jī)制。RNA 結(jié)合蛋白是一類結(jié)合 RNA 雙鏈和單鏈的蛋白，可以調(diào)控很多 RNA 加工過程，包括 RNA 加帽、加尾、修飾、可變剪切、轉(zhuǎn)運(yùn)、定位、穩(wěn)定性和翻譯等。很多 RNA 結(jié)合蛋白是維持生命活動(dòng)所必需，但是有些實(shí)驗(yàn)證據(jù)提示某些 RNA 結(jié)合蛋白可以響應(yīng)激素和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)變化，調(diào)控糖代謝或脂代謝穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而調(diào)節(jié)代謝性疾病發(fā)生。陳政團(tuán)隊(duì)將這些 RNA 結(jié)合蛋白命名為代謝相關(guān) RNA 結(jié)合蛋白（Metabolism-related RNA-binding proteins），并提出新觀點(diǎn)——某些代謝相關(guān) RNA 結(jié)合蛋白可以整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，并調(diào)控代謝性疾病的發(fā)生。
為篩選出潛在的整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的代謝相關(guān) RNA 結(jié)合蛋白，陳政團(tuán)隊(duì)建立了具有創(chuàng)新性的篩選策略，篩選出既含有 PKA 識(shí)別 motif（RRXS/T）、又可被胰高血糖素- cAMP-PKA 磷酸化、并在代謝性疾病模型 db/db BKS 小鼠肝臟中顯著上調(diào)的 RNA 結(jié)合蛋白，從而鑒定出具有潛在的糖脂代謝整合調(diào)控功能的代謝相關(guān)肝臟 RNA 結(jié)合蛋白。通過定量蛋白質(zhì)組、PKA 識(shí)別 motif 分析和磷酸化蛋白質(zhì)組分析，篩選出代謝相關(guān)肝臟 RNA 結(jié)合蛋白——ALKBH5（mRNA m6A 去甲基化酶）。
陳政團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，ALKBH5 在肥胖糖尿病小鼠和病人肝臟中異常高表達(dá)，而且它響應(yīng)胰高血糖素-PKA 信號(hào)，在 S362 位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，導(dǎo)致其從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿，結(jié)合 Gcgr mRNA m6A 修飾區(qū)域，引起 m6A 去甲基化，穩(wěn)定 Gcgr mRNA，維持 GCGR 信號(hào)通路和糖代謝穩(wěn)態(tài)。S362 位點(diǎn)磷酸化和去甲基化酶活在維持 GCGR 信號(hào)通路和糖代謝穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。小鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異 Alkbh5 基因敲除（Alkbh5-HKO）或 S362A 突變降低了 GCGR 表達(dá)和下游信號(hào)通路，出現(xiàn)相對(duì)低的血糖，并抵抗高脂誘導(dǎo)的高血糖和糖耐量損傷。與 ALKBH5 WT 相比，其去甲基化酶活突變不能逆轉(zhuǎn) Alkbh5-HKO 導(dǎo)致的 GCGR 信號(hào)通路下降和血糖下降的表型，也不能增強(qiáng) GCGR 信號(hào)通路和促進(jìn)肝臟糖異生。小鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞特異敲除 Alkbh5 抵抗高脂誘導(dǎo)的代謝相關(guān)脂肪性肝病、高脂血癥和肝損傷，主要原因是 PI3K-AKT-mTORC1-SREBP 信號(hào)、脂質(zhì)合成相關(guān)蛋白（SCD1和FASN）和自由脂肪酸攝取相關(guān)蛋白 CD36 均明顯下調(diào)。然而，PI3K 的經(jīng)典上游胰島素受體（Insulin receptor，INSR）在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中的表達(dá)及活化沒有變化。經(jīng)過對(duì)32個(gè)可以激活 PI3K 的受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）進(jìn)行分析，確定了 EGFR 的表達(dá)和磷酸化降低是 Alkbh5-HKO 導(dǎo)致 PI3K-mTORC1 信號(hào)通路下降的主要原因。在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中回補(bǔ) EGFR，可以逆轉(zhuǎn) PI3K-mTORC1 信號(hào)通路，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)緩解的代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型。
在分子機(jī)制方面，ALKBH5 以不依賴去甲基化酶活，而依賴兩個(gè) loop Q145-G152 and C231-E242 特異結(jié)合 Egfr 增強(qiáng)子 DNA，促進(jìn) Egfr 轉(zhuǎn)錄，調(diào)控 EGFR-PI3K-mTORC1 信號(hào)通路和脂代謝穩(wěn)態(tài)。在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中回補(bǔ) GCGR 可以逆轉(zhuǎn)血糖表型，但沒有影響代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型；而在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中回補(bǔ) EGFR，可以逆轉(zhuǎn)緩解的代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型，但沒有影響血糖表型。去甲基化酶活突變體 H205A 不能逆轉(zhuǎn) GCGR 信號(hào)通路和血糖表型，但可以逆轉(zhuǎn) EGFR-mTORC1 信號(hào)通路和代謝相關(guān)脂肪性肝病及血脂表型；而 loop 缺失突變體 ΔQ145-G152 或 ΔC231-E242 不能逆轉(zhuǎn) EGFR-mTORC1 信號(hào)通路和代謝相關(guān)脂肪性肝病及血脂表型，但可以逆轉(zhuǎn) GCGR 信號(hào)通路和血糖表型。這些數(shù)據(jù)揭示了 ALKBH5 以兩種獨(dú)立機(jī)制調(diào)控 GCGR 和 EGFR-mTORC1 信號(hào)通路，進(jìn)而整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。
最后，為了研究靶向肝臟 ALKBH5 的治療潛力，陳政團(tuán)隊(duì)使用靶向肝臟 Alkbh5 mRNA 的 AAV-shRNA 或 GalNAc 偶聯(lián)修飾 siRNA，發(fā)現(xiàn)它們均能很好地降低肝臟 ALKBH5 水平，可有效降低糖尿病小鼠（db/db BKS小鼠）的高血糖和高脂血癥，并緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病，為代謝性疾病藥物開發(fā)提供了新靶點(diǎn)。
肝臟代謝相關(guān)RNA結(jié)合蛋白ALKBH5整合調(diào)控糖脂代謝穩(wěn)態(tài)的作用機(jī)制模式圖
陳政研究員為該論文的通訊作者，博士研究生丁凱欣、張志鵬和韓正濱副教授為該論文的并列第一作者。團(tuán)隊(duì)成員石磊、李新志、劉玉桐和李振智參與部分工作。蛋白質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)得到趙沖沖、王志強(qiáng)和趙一夔的幫助，蛋白結(jié)構(gòu)分析得到何元政和李明暉研究員的支持。該研究還得到廣東省科學(xué)院微生物研究所謝黎煒研究員、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)崔逸峰主治醫(yī)師、北京大學(xué)陳曉偉實(shí)驗(yàn)室和復(fù)旦大學(xué)黃河實(shí)驗(yàn)室的大力支持。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4120
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