健康人群血糖和血脂維持在一個(gè)狹窄的生理范圍，保持穩態(tài)。機體建立了復雜的調控體系維持糖脂代謝的穩態(tài)，內分泌激素（胰島素和胰高血糖素等激素）和相應的靶器官（肝臟、骨骼肌和脂肪等）在其中起重要作用。
進(jìn)餐時(shí)，葡萄糖等營(yíng)養物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)，胰島素分泌會(huì )增加，促進(jìn)靶器官攝取血液中葡萄糖，降低血糖，促進(jìn)糖原和脂質(zhì)合成；而在饑餓情況下，血糖相對偏低，胰高血糖素分泌會(huì )增加，促進(jìn)肝臟糖原分解和糖異生，維持血糖穩定；胰高血糖素等升糖激素還能促進(jìn)脂質(zhì)分解，供給機體所需能量。
在營(yíng)養過(guò)剩和肥胖情況下，糖和脂代謝穩態(tài)維持通路發(fā)生異常，導致糖和脂代謝出現紊亂，促進(jìn)高血糖、高脂血癥和代謝相關(guān)脂肪性肝病等代謝性疾病的發(fā)生。目前，中國有超過(guò) 30% 的成年人患有代謝綜合征。研究如何維持代謝穩態(tài)以及穩態(tài)失調導致代謝性疾病發(fā)生的機制非常重要，可為預防或治療代謝性疾病提供新的藥物靶點(diǎn)。
2025年2月28日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)陳政團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling 的研究論文。
該研究揭示了肝臟 ALKBH5 通過(guò)兩種獨立機制調控胰高血糖素受體（GCGR）和 mTORC1 信號通路，進(jìn)而整合調控糖脂代謝穩態(tài)的作用機制。
陳政團隊從 RNA 結合蛋白（RBP）角度研究認識代謝穩態(tài)調控和代謝性疾病發(fā)病機制。RNA 結合蛋白是一類(lèi)結合 RNA 雙鏈和單鏈的蛋白，可以調控很多 RNA 加工過(guò)程，包括 RNA 加帽、加尾、修飾、可變剪切、轉運、定位、穩定性和翻譯等。很多 RNA 結合蛋白是維持生命活動(dòng)所必需，但是有些實(shí)驗證據提示某些 RNA 結合蛋白可以響應激素和營(yíng)養狀態(tài)變化，調控糖代謝或脂代謝穩態(tài)，進(jìn)而調節代謝性疾病發(fā)生。陳政團隊將這些 RNA 結合蛋白命名為代謝相關(guān) RNA 結合蛋白（Metabolism-related RNA-binding proteins），并提出新觀(guān)點(diǎn)——某些代謝相關(guān) RNA 結合蛋白可以整合調控糖脂代謝穩態(tài)，并調控代謝性疾病的發(fā)生。
為篩選出潛在的整合調控糖脂代謝穩態(tài)的代謝相關(guān) RNA 結合蛋白，陳政團隊建立了具有創(chuàng )新性的篩選策略，篩選出既含有 PKA 識別 motif（RRXS/T）、又可被胰高血糖素- cAMP-PKA 磷酸化、并在代謝性疾病模型 db/db BKS 小鼠肝臟中顯著(zhù)上調的 RNA 結合蛋白，從而鑒定出具有潛在的糖脂代謝整合調控功能的代謝相關(guān)肝臟 RNA 結合蛋白。通過(guò)定量蛋白質(zhì)組、PKA 識別 motif 分析和磷酸化蛋白質(zhì)組分析，篩選出代謝相關(guān)肝臟 RNA 結合蛋白——ALKBH5（mRNA m6A 去甲基化酶）。
陳政團隊發(fā)現，ALKBH5 在肥胖糖尿病小鼠和病人肝臟中異常高表達，而且它響應胰高血糖素-PKA 信號，在 S362 位點(diǎn)發(fā)生磷酸化，導致其從細胞核轉移到細胞漿，結合 Gcgr mRNA m6A 修飾區域，引起 m6A 去甲基化，穩定 Gcgr mRNA，維持 GCGR 信號通路和糖代謝穩態(tài)。S362 位點(diǎn)磷酸化和去甲基化酶活在維持 GCGR 信號通路和糖代謝穩態(tài)中至關(guān)重要。小鼠肝實(shí)質(zhì)細胞特異 Alkbh5 基因敲除（Alkbh5-HKO）或 S362A 突變降低了 GCGR 表達和下游信號通路，出現相對低的血糖，并抵抗高脂誘導的高血糖和糖耐量損傷。與 ALKBH5 WT 相比，其去甲基化酶活突變不能逆轉 Alkbh5-HKO 導致的 GCGR 信號通路下降和血糖下降的表型，也不能增強 GCGR 信號通路和促進(jìn)肝臟糖異生。小鼠肝實(shí)質(zhì)細胞特異敲除 Alkbh5 抵抗高脂誘導的代謝相關(guān)脂肪性肝病、高脂血癥和肝損傷，主要原因是 PI3K-AKT-mTORC1-SREBP 信號、脂質(zhì)合成相關(guān)蛋白（SCD1和FASN）和自由脂肪酸攝取相關(guān)蛋白 CD36 均明顯下調。然而，PI3K 的經(jīng)典上游胰島素受體（Insulin receptor，INSR）在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中的表達及活化沒(méi)有變化。經(jīng)過(guò)對32個(gè)可以激活 PI3K 的受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTKs）進(jìn)行分析，確定了 EGFR 的表達和磷酸化降低是 Alkbh5-HKO 導致 PI3K-mTORC1 信號通路下降的主要原因。在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中回補 EGFR，可以逆轉 PI3K-mTORC1 信號通路，進(jìn)而逆轉緩解的代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型。
在分子機制方面，ALKBH5 以不依賴(lài)去甲基化酶活，而依賴(lài)兩個(gè) loop Q145-G152 and C231-E242 特異結合 Egfr 增強子 DNA，促進(jìn) Egfr 轉錄，調控 EGFR-PI3K-mTORC1 信號通路和脂代謝穩態(tài)。在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中回補 GCGR 可以逆轉血糖表型，但沒(méi)有影響代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型；而在 Alkbh5-HKO 小鼠肝臟中回補 EGFR，可以逆轉緩解的代謝相關(guān)脂肪性肝病和血脂表型，但沒(méi)有影響血糖表型。去甲基化酶活突變體 H205A 不能逆轉 GCGR 信號通路和血糖表型，但可以逆轉 EGFR-mTORC1 信號通路和代謝相關(guān)脂肪性肝病及血脂表型；而 loop 缺失突變體 ΔQ145-G152 或 ΔC231-E242 不能逆轉 EGFR-mTORC1 信號通路和代謝相關(guān)脂肪性肝病及血脂表型，但可以逆轉 GCGR 信號通路和血糖表型。這些數據揭示了 ALKBH5 以?xún)煞N獨立機制調控 GCGR 和 EGFR-mTORC1 信號通路，進(jìn)而整合調控糖脂代謝穩態(tài)。
最后，為了研究靶向肝臟 ALKBH5 的治療潛力，陳政團隊使用靶向肝臟 Alkbh5 mRNA 的 AAV-shRNA 或 GalNAc 偶聯(lián)修飾 siRNA，發(fā)現它們均能很好地降低肝臟 ALKBH5 水平，可有效降低糖尿病小鼠（db/db BKS小鼠）的高血糖和高脂血癥，并緩解代謝相關(guān)脂肪性肝病，為代謝性疾病藥物開(kāi)發(fā)提供了新靶點(diǎn)。
肝臟代謝相關(guān)RNA結合蛋白ALKBH5整合調控糖脂代謝穩態(tài)的作用機制模式圖
陳政研究員為該論文的通訊作者，博士研究生丁凱欣、張志鵬和韓正濱副教授為該論文的并列第一作者。團隊成員石磊、李新志、劉玉桐和李振智參與部分工作。蛋白質(zhì)譜實(shí)驗得到趙沖沖、王志強和趙一夔的幫助，蛋白結構分析得到何元政和李明暉研究員的支持。該研究還得到廣東省科學(xué)院微生物研究所謝黎煒研究員、哈爾濱醫科大學(xué)崔逸峰主治醫師、北京大學(xué)陳曉偉實(shí)驗室和復旦大學(xué)黃河實(shí)驗室的大力支持。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp4120
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