Nature：mRNA癌癥疫苗，將“癌癥之王”復(fù)發(fā)風(fēng)險降低近90%

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作者：王聰來源：生物世界

2025-02-25

ioNTech 公司市值在 2024 年 9 月反超 Moderna，2025 年 2 月其聯(lián)合研究團隊在《Nature》發(fā)表兩篇論文，分別展示個性化新抗原癌癥疫苗在腎細胞癌和胰腺癌治療中的潛力，胰腺癌相關(guān)研究表明該疫苗可誘導(dǎo)長壽命 CD8+ T 細胞，降低癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險。

BioNTech 公司，作為全球第一家 mRNA 疫苗公司，自 2008 年成立以來就致力于開發(fā)基于 mRNA 的癌癥疫苗。然而，新冠疫情的爆發(fā)，讓 mRNA 疫苗后起之秀 Moderna 迅速崛起，市值遠超 BioNTech，甚至一度接近 2000 億美元。

隨著疫情的結(jié)束，兩家 mRNA 疫苗公司股價持續(xù)下跌，在 2024 年 9 月 13 日，BioNTech 市值反超了 Moderna，并一直領(lǐng)先至今。目前，BioNTech 市值 287 億美元，是 Moderna 136 億美元的 2 倍多。這在很大程度上得益于 BioNTech 在癌癥疫苗領(lǐng)域的持續(xù)投入和產(chǎn)出。僅在這個月，BioNTech 就在 Nature 期刊發(fā)表了兩篇論文，分別展示了個性化新抗原癌癥疫苗在腎細胞癌和

2025 年 2 月 19 日，BioNTech 公司聯(lián)合紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：RNA neoantigen vaccines prime long-lived CD8+ T cells in pancreatic cancer 的研究論文。

該研究表明，mRNA 新抗原疫苗在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中誘導(dǎo)了具有長壽命、顯著規(guī)模和持久效應(yīng)功能的 CD8+ T 細胞，從而有效降低了癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險。該研究展示了 mRNA 新抗原疫苗在胰腺癌治療中的潛力，通過誘導(dǎo)長效、功能性的 T 細胞反應(yīng)，可能為癌癥免疫治療帶來新策略。

胰腺導(dǎo)管腺癌

胰腺癌，其最常見類型為胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC），是一類極度致命的惡性腫瘤，具有很高的死亡率，80%-85% 的患者在確診時已處于晚期或已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。近年來，全世界的研究人員付出了巨大努力來開發(fā)新型治療策略和治療組合以改善胰腺癌患者的治療效果，但其死亡率仍然居高不下，5 年生存率不足 10%，因此也被稱為“癌癥之王”。

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）具有較低的突變負荷，因此傳統(tǒng)的免疫療法效果有限。BioNTech 公司開發(fā)了一款名為 Autogene cevumeran 的個性化 mRNA 新抗原疫苗，這是一款 mRNA 經(jīng)過優(yōu)化修飾的 mRNA-LNP 疫苗，旨在通過引發(fā)針對腫瘤特異性新抗原的 T 細胞反應(yīng)來增強胰腺導(dǎo)管腺癌的免疫治療效果。

在這項 1 期臨床試驗中，研究團隊納入了 19 名已接受手術(shù)切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者。治療方案包括：

1、手術(shù)治療：切除腫瘤；

2、Atezolizumab（抗 PD-L1 單抗）：單次劑量，用于抑制 PD-L1 通路；

3、Autogene cevumeran：個性化 mRNA 新抗原疫苗，包含最多 20 個 MHC I 類和 II 類限制性新抗原，通過靜脈注射進行 8 次初始劑量和 1 次加強劑量注射；

4、mFOLFIRINOX 化療：12個周期的化療。

結(jié)果顯示：在為期 3.2 年的中位隨訪期間，未產(chǎn)生疫苗誘導(dǎo) T 細胞應(yīng)答的非應(yīng)答者（n=8）的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為 13.4 個月；產(chǎn)生疫苗誘導(dǎo) T 細胞應(yīng)答的應(yīng)答者（n=8）的 RFS 顯著延長（該論文發(fā)表時，中位值尚未達到），其中 6 位患者無復(fù)發(fā)。與無應(yīng)答者相比，應(yīng)答者的癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了 86%。

無復(fù)發(fā)生存期

在應(yīng)答者中，疫苗誘導(dǎo)的 CD8+T 細胞克隆平均預(yù)計壽命長達 7.7 年（范圍在 1.5 年至約 100 年），其中約 20% 克隆具有潛在的數(shù)十年壽命（可能超過宿主壽命）。疫苗接種約 3 年后，每位患者中 86% 的克隆仍以顯著頻率持續(xù)存在，包括對 PDAC 新表位具有高親和力的克隆。通過新型計算策略 PhenoTrack（追蹤單T細胞表型）發(fā)現(xiàn)：疫苗誘導(dǎo)的克隆在接種前組織中無法檢測到，且在接種后三年內(nèi)持續(xù)處于細胞毒性、組織駐留記憶樣 T 細胞狀態(tài)，并保持新抗原特異性效應(yīng)功能。在 2 位出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的應(yīng)答者中，疫苗誘導(dǎo)的 T 細胞數(shù)量較少，且復(fù)發(fā)性 PDAC 中疫苗靶向的腫瘤克隆被清除。

總的來說，這項臨床試驗表明，個性化 mRNA 新抗原疫苗 Autogene cevumeran 在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者中誘導(dǎo)了具有長壽命、顯著規(guī)模和持久效應(yīng)功能的 CD8+ T 細胞，從而有效降低了癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險，表明了基于 mRNA 的新抗原疫苗可能攻克癌癥疫苗關(guān)鍵瓶頸。

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2025 年 2 月 5 日，BioNTech 公司聯(lián)合耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Dana-Farber 癌癥研究所等機構(gòu)的研究人員，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma 的研究論文。

在這項 1 期臨床試驗中，9 例高危腎細胞癌患者接受了新抗原靶向的個性化癌癥疫苗治療。結(jié)果顯示，疫苗在所有患者中都產(chǎn)生了抗腫瘤免疫反應(yīng)，盡管這些患者都具有癌癥復(fù)發(fā)的高風(fēng)險，但在超過 3 年（40個月）的研究期間沒有一個人出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)，突顯了個性化癌癥疫苗作為腎細胞癌有效輔助治療的前景。