腫瘤抑制因子 p53 是癌癥中最常發(fā)生突變的蛋白質(zhì)，其在抗癌治療中具有尚未開(kāi)發(fā)的免疫調節能力。
2025 年 2 月 21 日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院盧敏研究員、張蘇江教授、宋花歆博士及上海交通大學(xué)生物醫學(xué)工程學(xué)院丁顯廷教授等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Pharmacological rescue of mutant p53 triggers spontaneous tumor regression via immune responses 的研究論文【1】。
該研究表明，三氧 化二砷（ATO，俗稱(chēng)砒 霜）在小鼠自發(fā)成瘤小鼠模型中重新恢復 p53 突變體的功能，從而誘導自發(fā)腫瘤消退，顯著(zhù)延長(cháng)了其生存期，并進(jìn)一步揭示了 ATO 的腫瘤抑制作用依賴(lài)于 CD8+ T細胞和 IFN-γ。此外，ATO 還能激活攜帶各種 p53 突變的人類(lèi)癌細胞以及來(lái)自接受 ATO 治療的 p53 突變患者的原代樣本中的 IFN 通路。這些發(fā)現表明，p53 突變體可作為癌癥免疫療法的替代治療靶點(diǎn)。
腫瘤抑制基因（Tumor suppressor gene，TSG）約占已報道的 568 個(gè)突變性癌癥驅動(dòng)基因中的一半，癌基因（Oncogene）則約占四分之一，這表明 TSG 失活是癌癥發(fā)展的常見(jiàn)驅動(dòng)因素。
盡管 TSG 的細胞自主性抗癌活性已被充分證實(shí)，但近期在小鼠模型中進(jìn)行的體內 CRISPR 篩選實(shí)驗意外揭示了 TSG 在適應性免疫系統觸發(fā)的癌細胞清除中具有重要且不可或缺的作用。這凸顯了 TSG 關(guān)鍵的非細胞自主性免疫調控活性。然而，在體外組織培養的 CRISPR 篩選中，僅發(fā)現有限數量的 TSG 對細胞毒性 T 細胞殺傷腫瘤細胞具有必要性。這表明，完整的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）是 TSG 充分執行其免疫調節效應所必需的。盡管相關(guān)認知不斷增長(cháng)，但 TSG 的免疫調節活性尚未被應用于臨床癌癥治療。
p53 是人類(lèi)癌癥中關(guān)鍵的腫瘤抑制因子。具有野生型 p53 功能缺陷的基因改造小鼠會(huì )在早期自發(fā)產(chǎn)生多種腫瘤類(lèi)型。盡管與其他模型相比，這些模型需要更長(cháng)的自發(fā)腫瘤形成時(shí)間，但由于其代表腫瘤發(fā)生發(fā)展的自然過(guò)程，在預測治療效果方面具有重要作用。
令人鼓舞的是，在 p53 缺失或表達下調的小鼠中重新引入野生型 p53 可以有效減緩腫瘤進(jìn)展，甚至引發(fā)自發(fā)腫瘤消退。這似乎歸因于 p53 的常規功能（細胞周期阻滯、衰老和凋亡）與非常規功能（代謝調控、抗氧化功能、基因組穩定化等）的協(xié)同作用，以及 p53 的非細胞自主性免疫調節功能。
但遺憾的是，通過(guò)基因治療恢復 p53 功能目前在臨床實(shí)踐中仍具挑戰性。約半數的癌癥患者中存在 p53 失活突變，這使得利用小分子藥物重新激活突變型 p53 成為極具吸引力的替代治療方案。但由于缺乏強效的再激活化合物，迄今為止在自發(fā)腫瘤模型中重新激活突變型 p53 仍是未被探索的治療途徑。
2020 年 12 月，盧敏團隊在 Cancer Cell 期刊發(fā)表論文【2】，發(fā)現了三氧 化二砷（ATO，俗稱(chēng)砒 霜）是一種強效的突變型 p53 的再激活化合物，ATO 釋放砷原子并共價(jià)結合砷結合口袋（ABP），顯著(zhù)增強了環(huán)-片層-螺旋（LSH）與β-折疊結構域間的相互作用，從而穩定了 p53 結構。
2023 年 4 月 5 日，盧敏團隊在 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表論文【3】，發(fā)現并鑒定了 ATO 能有效挽救癌癥中最常見(jiàn)的 800 個(gè) p53突變體中的 390 個(gè)結構型突變體，尤其對溫度敏感型（TS）結構突變亞型展現出強大的功能恢復效力。更重要的是，基于該發(fā)現，研究團隊首次在人體內（first-in-human）實(shí)現了 p53 功能恢復，并減少白血病患者的微小病灶殘留。
在這項研究中，研究團隊進(jìn)一步證明了使用 ATO 對溫度敏感型 p53 熱點(diǎn)突變 R282W 進(jìn)行治療，可以導致腫瘤自發(fā)消退，并顯著(zhù)延長(cháng)小鼠的總生存期，同時(shí)激活免疫反應。因此，研究團隊提出了腫瘤抑制基因（TSG）作為抗腫瘤免疫治療的替代靶點(diǎn)。
在攜帶 p53 R279W 突變（對應人類(lèi)熱點(diǎn)突變 p53 R282W）的自發(fā)腫瘤小鼠模型中，ATO 治療使其中位生存期從 164 天延長(cháng)至 300 天，且效果依賴(lài)于 p53 的功能恢復。70% 的 ATO 治療小鼠出現 T 淋巴瘤自發(fā)消退。免疫缺陷小鼠（Rag1-/-）或 CD8+ T 細胞耗竭后，ATO 的抗腫瘤效果顯著(zhù)減弱，中和 IFN-γ 同樣會(huì )削弱 ATO 的抗腫瘤療效。
從分子機制上來(lái)說(shuō)，ATO 通過(guò)結合 p53 的砷結合口袋（Cys124-Met133-Cys135-Cys141），穩定 p53 突變體構象，從而恢復其轉錄活性。RNA 測序顯示，經(jīng)典 p53 靶基因（CDKN1A、MDM2）和干擾素通路基因同步激活。
研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，在 10 種可被 ATO 挽救的 p53 I 型結構突變的癌細胞系中，均觀(guān)察到 p53 靶基因和干擾素基因通路激活。急性髓系白血病患者在 ATO 治療后，單細胞測序顯示癌細胞中干擾素刺激基因（ISG）表達升高，且與 T 細胞互作增強。
該研究的核心發(fā)現：
● 三氧化 二砷（ATO）觸發(fā)p53 突變小鼠的自發(fā)腫瘤消退并延長(cháng)其生存期；
● CD8+ T 細胞和 IFN-γ 在 ATO 誘導的腫瘤消退中發(fā)揮重要作用；
● ATO 在 p53 突變癌細胞系和原代癌細胞中觸發(fā) IFN 信號傳導。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次在自發(fā)成瘤模型中證實(shí)了通過(guò)藥物恢復 p53 的免疫激活功能，表明 p53 突變體可作為免疫治療新靶點(diǎn)，為 p53 突變腫瘤提供了全新的治療視角，將傳統腫瘤抑制機制與免疫調控相結合，為開(kāi)發(fā)“靶向治療+免疫激活”聯(lián)合策略奠定了理論基礎。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00049-7
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30605-X
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn9155
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