據(jù)估計(jì)，全球范圍內(nèi)約有 3.25 億人慢性感染了乙型肝炎病毒（HBV），盡管已有有效疫苗，HBV 仍導(dǎo)致了每年近 100 萬人死亡。HBV 的慢性感染會對肝細(xì)胞造成長期損傷，使感染者面臨進(jìn)展性肝病風(fēng)險，近一半的肝細(xì)胞癌是因?yàn)?HBV 慢性感染所致。
HBV感染始于病毒通過鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）受體侵入肝細(xì)胞。隨后，病毒衣殼被轉(zhuǎn)運(yùn)至核孔復(fù)合體，在核孔處解組裝并釋放 3.2 kb 的部分雙鏈、松弛環(huán)形 DNA（rcDNA）基因組進(jìn)入細(xì)胞核。rcDNA 經(jīng)宿主滯后鏈合成機(jī)制修復(fù)為完全雙鏈的共價閉合環(huán)形 DNA（cccDNA），人體細(xì)胞中的組蛋白迅速沉積于 cccDNA 形成微型染色體，作為 HBV 病毒轉(zhuǎn)錄的核心模板。
當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方案（長期口服核苷類似物或短期注射干擾素-α）雖可抑制 HBV 病毒復(fù)制，但無法清除感染肝細(xì)胞內(nèi)的 cccDNA。這種微型染色體的持續(xù)存在，成為慢性 HBV 感染難以根治的根本原因。
2025年2月20日，紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心、威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院及洛克菲勒大學(xué)的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell 上發(fā)表了題為：A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection的研究論文。
該研究回答了一個困擾科學(xué)家?guī)资甑碾y題——乙型肝炎病毒（HBV）究竟是如何感染肝細(xì)胞的，從而揭示了 HBV 的一個弱點(diǎn)，為開發(fā)乙肝新療法打開了大門。
該研究通過創(chuàng)新性的體外 HBV 微型染色體模型，首次揭示了核小體作為“開關(guān)”調(diào)控 HBVX 基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而啟動 HBV 的感染，這一發(fā)現(xiàn)填補(bǔ)了cccDNA 表觀遺傳調(diào)控的空白，闡明了 HBV 感染早期的染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制。該研究還提出了 CBL137 作為染色質(zhì)破壞劑來清除 cccDNA，為乙肝的功能性治愈帶來了新思路。
這項(xiàng)研究始于一次偶然的相遇和一個長期存在的悖論。
大約 6 年前，威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院 的Robert Schwartz博士與紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的Yael David 博士在一個學(xué)術(shù)會議上相遇。他們二人的研究方向看起來似乎沒有什么重合，RobertSchwartz 致力于 HBV 研究，而YaelDavid專注于表觀遺傳對基因表達(dá)的調(diào)控。但YaelDavid 發(fā)現(xiàn)，HBV 劫持了宿主細(xì)胞的表觀遺傳機(jī)制，甚至使用人類的組蛋白來調(diào)控它們的活性。不久之后，他們建立了合作。
引起他們研究興趣的是一個關(guān)鍵的HBV病毒基因——X 基因，該基因編碼一種名為X 的蛋白質(zhì)，X 蛋白是 HBV 在宿主細(xì)胞中建立高效感染及其病毒基因表達(dá)所必需的。
然而，X 蛋白是由 HBV 病毒自身基因編碼的，這就帶來了一個悖論——HBV 病毒感染宿主細(xì)胞依賴 X 蛋白，而 X 蛋白是 HBV 在宿主細(xì)胞中合成的，那么 HBV 是如何產(chǎn)生足夠的 X 蛋白來驅(qū)動其基因表達(dá)并建立感染的呢這個像“雞生蛋還是蛋生雞”的問題，困擾了科學(xué)家?guī)资曛谩?/p>
此外，X 蛋白還會降解宿主細(xì)胞中參與 DNA 修復(fù)的蛋白，這不僅阻止了宿主細(xì)胞對 X 基因的沉默，還導(dǎo)致了宿主細(xì)胞中錯誤 DNA 因得不到有效修復(fù)而積累，從而增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險。
當(dāng)前，治療乙肝的主要挑戰(zhàn)之一是，現(xiàn)有的治療方法可以阻止 HBV 的自我復(fù)制，但無法完全清除 HBV，導(dǎo)致其在肝臟內(nèi)持續(xù)存在，并維持慢性感染。乙肝疫苗可以有效防治 HBV 感染，但這對于全世界數(shù)億已感染人群來說沒用。
研究團(tuán)隊(duì)首先將人類組蛋白與cccDNA復(fù)合重組，首次成功產(chǎn)生了HBV 微型染色體，從而構(gòu)建了一個乙型肝炎研究新平臺，該平臺不僅可以研究 HBV 的生物化學(xué)，還可以詳細(xì)分析在感染的關(guān)鍵最初幾個小時內(nèi)發(fā)生了什么。
利用該平臺，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HBV感染后4-8小時，X 轉(zhuǎn)錄本占 HBV 病毒基因轉(zhuǎn)錄本的超 60%，這提示了 X 基因是最早表達(dá)的 HBV 基因，從而降解宿主沉默因子 Smc5/6 復(fù)合體。該研究還發(fā)現(xiàn)，為了制造 X 蛋白，HBV 的 DNA 需要被組織成 DNA-組蛋白復(fù)合物，也就是“核小體”。核小體就像一個串珠，HBV 的 DNA 是串，來自宿主細(xì)胞的組蛋白是珠子，核小體是染色質(zhì)的組成部分，而染色質(zhì)是組成染色體的物質(zhì)。
自然狀態(tài)下的 HBV DNA 呈松弛的環(huán)形（左圖），而在感染過程中它通過與人類組蛋白結(jié)合，從而染色質(zhì)化，形成微型染色體（右圖）。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，將 DNA 包裝到核小體中，會阻礙或減緩細(xì)胞讀取該基因以制造功能性蛋白質(zhì)的能力。但在像人類這樣的復(fù)雜生物體以及感染人類的病毒中，基因調(diào)控并不總是那么簡單。核小體在 DNA 上的存在和定位對于指導(dǎo)細(xì)胞機(jī)制轉(zhuǎn)錄某些基因具有重要意義。
具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，cccDNA 上的核小體占據(jù)狀態(tài)直接調(diào)控 X基因轉(zhuǎn)錄活性，也就是說，cccDNA上核小體的存在對于 X 基因轉(zhuǎn)錄并產(chǎn)生功能性的 X 蛋白是必需的。
這些發(fā)現(xiàn)為了解 X 基因如何被調(diào)控以及 HBV 如何建立感染打開了大門。更重要的是，該研究揭示來一個潛在的治療機(jī)會：如果可以破壞這些染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，那么就可以破壞 HBV 啟動感染以及維持感染的能力。
研究團(tuán)隊(duì)測試了 5 種已知能夠損害染色質(zhì)形成的小分子化合物，其中只有一種——CBL137，破壞了核小體的穩(wěn)定性，從而抑制了 X 基因轉(zhuǎn)錄（將全長 X 基因轉(zhuǎn)錄水平降低了 78%），阻斷了肝細(xì)胞中 X 蛋白的產(chǎn)生，將 HBV 對原代人類肝細(xì)胞的感染降低了 92%，且不影響細(xì)胞本身的活力。
CBL137 是一種抗癌候選藥物，相比其在癌癥治療臨床試驗(yàn)中的劑量，它在非常低的濃度下就能阻斷肝細(xì)胞中 X 蛋白的產(chǎn)生，這種低劑量只影響 HBV，沒有對人類細(xì)胞產(chǎn)生影響。此外，CBL137 還可能對其他染色質(zhì) DNA 病毒（例如皰疹病毒、HPV）同樣效果。
研究團(tuán)隊(duì)表示，接下來將在動物模型中驗(yàn)證 CBL137 的安全性和有效性，為進(jìn)一步的臨床治療奠定基礎(chǔ)。
總的來說，該研究通過創(chuàng)新性的體外 HBV 微型染色體模型，首次揭示了核小體作為“開關(guān)”調(diào)控 HBV 的 X 基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，填補(bǔ)了cccDNA 表觀遺傳調(diào)控的空白，闡明了 HBV 感染早期的染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制。該研究還提出了 CBL137 作為染色質(zhì)破壞劑來清除 cccDNA，為慢性乙肝的功能性治愈帶來了新思路。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00102-3
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