首 創(chuàng )藥物，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是有著(zhù)全新作用機制的治療方法，為攻克那些棘手的病癥開(kāi)辟了新的道路。在 2024 年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了 50 種新分子實(shí)體，其中有 24 種被認定屬于首 創(chuàng )藥物。那么到了 2025 年，這個(gè)數字會(huì )不會(huì )更上一層樓呢？

就拿 cobenfy 來(lái)說(shuō)，它可是近三十年來(lái)首個(gè)獲批的新型精神分裂癥藥物。這款藥是由 Karuna Therapeutics 公司研發(fā)的，后來(lái)被百時(shí)美施貴寶收購。它的特別之處在于，通過(guò)作用于毒蕈堿受體，靶向人體的膽堿能系統，和傳統的基于多巴胺的治療方法完全不一樣。

還有 rezdiffra，它是首個(gè)獲批用于治療代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，這是一種慢性肝臟疾病）的療法。展望 2025 年，藥物審批方面肯定會(huì )有不少驚喜，有好幾款首 創(chuàng )療法都即將嶄露頭角。

那么，2025 年 FDA 的審批情況會(huì )怎樣呢？下面就來(lái)詳細看看那些有望在 2025 年獲批的十種首 創(chuàng )藥物。

1.Donidalorsen

研發(fā)公司：Ionis Pharmaceuticals

適應癥：遺傳性血管性水腫（HAE）

技術(shù)：反義寡核苷酸

Donidalorsen 是 Ionis Pharmaceuticals 公司研發(fā)的，用來(lái)治療遺傳性血管性水腫（HAE）。HAE 是一種罕見(jiàn)的遺傳病，患者身體各個(gè)部位會(huì )反復出現嚴重的腫脹（也就是血管性水腫）。這些腫脹發(fā)作起來(lái)毫無(wú)預兆，還伴隨著(zhù)疼痛，如果呼吸道也受到影響，有時(shí)候甚至會(huì )危及生命。

Donidalorsen 屬于反義寡核苷酸，它的作用是減少前激肽釋放酶（PKK）的產(chǎn)生。PKK 是一種蛋白質(zhì)，在激活炎癥介質(zhì)的過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用，而炎癥介質(zhì)會(huì )引發(fā) HAE 發(fā)作。Donidalorsen 會(huì )專(zhuān)門(mén)找到肝細胞中負責產(chǎn)生 PKK 的信使 RNA（mRNA），然后把它降解掉，這樣一來(lái)，PKK 的水平就降低了，HAE 發(fā)作的頻率和嚴重程度也就跟著(zhù)減少了。

目前治療 HAE 的方法，包括 C1 酯酶抑制劑、激肽釋放酶抑制劑和緩激肽受體拮抗劑，這些藥都得通過(guò)靜脈注射或者皮下注射，而且可能需要頻繁給藥。

Donidalorsen 從 PKK 的基因產(chǎn)生這個(gè)源頭入手，提供了一種全新的治療思路。它有可能通過(guò)比較少的給藥次數，就能更持久地預防 HAE 發(fā)作。這種作用機制和現有的主要針對抑制血液中已存在蛋白質(zhì)的療法完全不同。而且，比起目前的治療方案，Donidalorsen 因為是靶向作用，可能副作用也會(huì )更少，患者也更容易堅持用藥。

臨床研究顯示，在兩年的治療期間，Donidalorsen 能一直有效地預防 HAE 發(fā)作。

2. Fitusiran

研發(fā)公司：賽諾菲（Sanofi）

適應癥：A 型和 B 型血友病

技術(shù)：小干擾 RNA（siRNA）

Fitusiran 是賽諾菲研發(fā)的，是一款針對 A 型和 B 型血友病的首 創(chuàng )候選藥物。血友病是一種罕見(jiàn)的遺傳性出血性疾病，患者的血液沒(méi)辦法正常凝結，哪怕只是受了點(diǎn)小傷，也會(huì )大量出血。這種病是因為特定凝血因子缺乏或者功能有問(wèn)題引起的。

Fitusiran 是一種小干擾 RNA（siRNA）療法，它的目的是降低抗凝血酶的產(chǎn)生。抗凝血酶是一種抑制血液凝固的蛋白質(zhì)。通過(guò)降低抗凝血酶的水平，Fitusiran 希望能讓凝血酶生成得更多，重新讓止血過(guò)程恢復平衡，這樣就能預防血友病患者出血了。

傳統治療血友病的辦法，是定期靜脈輸注凝血因子濃縮物，來(lái)補充患者缺失或者不足的凝血因子。但是這種方法，給藥次數很頻繁，而且患者可能會(huì )產(chǎn)生抑制劑，讓凝血因子替代治療的效果變差，給患者帶來(lái)了很大負擔。Fitusiran 通過(guò)皮下注射給藥，而且不依賴(lài)凝血因子，不管患者有沒(méi)有產(chǎn)生抑制劑都能用。

在 3 期臨床試驗里，Fitusiran 預防性治療和按需治療比起來(lái)，年化出血率明顯降低了。比如說(shuō)，研究報告顯示，66% 有抑制劑的患者，在九個(gè)月的治療期間都沒(méi)有出現出血情況。

3. Ivonescimab

研發(fā)公司：由中國的基石藥業(yè)（Akeso Biopharma）研發(fā)，Summit Therapeutics 獲得全球（不含中國）許可

適應癥：腫瘤學(xué)（主要針對非小細胞肺癌，可能擴展至其他癌癥類(lèi)型）

技術(shù)：雙特異性抗體

基石藥業(yè)研發(fā)的這款候選藥物，主要是用來(lái)治療非小細胞肺癌（NSCLC）的，也有可能對其他類(lèi)型的癌癥有效果。Ivonescimab 是一種人源化雙特異性抗體，它能同時(shí)瞄準癌癥進(jìn)展過(guò)程中的兩條關(guān)鍵通路：

程序性死亡蛋白 1（PD - 1）：PD - 1 是免疫細胞上的一種檢查點(diǎn)蛋白，當它和它的配體 PD - L1 結合的時(shí)候，免疫反應就會(huì )被抑制，癌細胞就能趁機逃避免疫系統的檢查。Ivonescimab 會(huì )和 PD - 1 結合，阻止它和 PD - L1 相互作用，這樣就能增強身體對腫瘤細胞的免疫反應了。

血管內皮 生長(cháng)因子（VEGF）：VEGF 能促進(jìn)新血管（也就是血管生成）的形成，給腫瘤提供營(yíng)養，讓腫瘤能生長(cháng)。Ivonescimab 會(huì )和 VEGF 結合，抑制這個(gè)過(guò)程，切斷腫瘤的血液供應。

Ivonescimab 同時(shí)針對 PD - 1 和 VEGF，既增強了抗腫瘤免疫力，又抑制了腫瘤血管生成。傳統的癌癥療法一般只針對一條通路，可腫瘤生物學(xué)很復雜，這樣就限制了療效。和只抑制 PD - 1 或者 VEGF 的療法比起來(lái)，Ivonescimab 這種綜合治療方法，有可能產(chǎn)生更強的抗腫瘤效果。

臨床研究顯示，Ivonescimab 在晚期實(shí)體瘤患者身上，展現出了很有希望的抗腫瘤活性，而且安全性也能控制。

4. Mirdametinib

研發(fā)公司：SpringWorks Therapeutics

適應癥：1 型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤

技術(shù)：選擇性抑制劑

SpringWorks Therapeutics 正在研發(fā)一種針對 1 型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的候選藥物。1 型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是一種遺傳性疾病，會(huì )影響神經(jīng)組織的生長(cháng)和發(fā)育，是由 NF1 基因突變引起的。NF1 基因能編碼一種叫神經(jīng)纖維瘤蛋白的物質(zhì)，這種蛋白能調節細胞生長(cháng)，起到腫瘤抑制的作用。但是 NF1 基因突變了，細胞就會(huì )不受控制地增殖。

叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNs）是 NF1 患者身上會(huì )出現的一種特定腫瘤，它沿著(zhù)周?chē)窠?jīng)生長(cháng)，是由異常神經(jīng)組織和結締組織組成的復雜網(wǎng)絡(luò )。雖然它不是癌性的，但是可能會(huì )到處生長(cháng)，引發(fā)嚴重的并發(fā)癥。

Mirdametinib 是 MEK1 和 MEK2 的選擇性抑制劑，MEK1 和 MEK2 是 MAPK/ERK 信號通路的關(guān)鍵部分。這條通路在很多腫瘤里，包括 NF1 相關(guān)腫瘤，通常都過(guò)度活躍。Mirdametinib 通過(guò)抑制 MEK1/2，減少了下游蛋白 ERK1 和 ERK2 的磷酸化和激活，這樣就能降低腫瘤細胞的增殖和存活能力了。關(guān)鍵的 2b 期試驗表明，Mirdametinib 能明顯縮小腫瘤，而且安全性也能控制。

目前針對 1 型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的治療選擇不多，特別是針對成年患者。Mirdametinib 可以口服，還能穿透中樞神經(jīng)系統，給那些沒(méi)什么治療選擇的患者，提供了一種方便的治療方案。

5. Plozasiran

研發(fā)公司：Arrowhead Pharmaceuticals

適應癥：嚴重高甘油三酯血癥（SHTG）和家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）

技術(shù)：RNA 干擾（RNAi）

Arrowhead 公司的這款首 創(chuàng )候選藥物，正在針對嚴重高甘油三酯血癥（SHTG）和家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）進(jìn)行研發(fā)，很有希望在 2025 年上市。SHTG 的特點(diǎn)就是血液里甘油三酯水平特別高。甘油三酯是一種脂肪脂質(zhì)，在身體里儲存起來(lái)供能，但是水平太高就會(huì )引發(fā)嚴重的健康問(wèn)題。

FCS 是一種罕見(jiàn)的遺傳病，因為乳糜微粒（負責在血液里運輸甘油三酯的脂蛋白顆粒）積累，導致甘油三酯嚴重升高。

Plozasiran（以前叫 ARO - APOC3）是一種 RNA 干擾（RNAi）療法，能減少載脂蛋白 C - III（APOC3）的產(chǎn)生。APOC3 是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調節因子，它的水平升高，和甘油三酯增加以及胰腺炎和心血管疾病的高風(fēng)險都有關(guān)系。

Plozasiran 會(huì )專(zhuān)門(mén)讓肝細胞中 APOC3 基因的 mRNA 轉錄本沉默，減少 APOC3 的合成，這樣就能降低血液里富含甘油三酯的脂蛋白水平了。

目前，嚴重高甘油三酯血癥和 FCS 的治療選擇有限，一般就是飲食限制和降脂藥物，但是這些方法可能沒(méi)辦法把甘油三酯水平控制好。

臨床研究表明，Plozasiran 在降低甘油三酯水平方面效果很顯著(zhù)。比如說(shuō)，在嚴重高甘油三酯血癥患者中，用 Plozasiran 治療后，大多數患者的甘油三酯水平都降到了和急性胰腺炎風(fēng)險相關(guān)的 500mg/dL 這個(gè)閾值以下。而且，其他和甘油三酯相關(guān)的脂蛋白參數也變好了。

6. RGX - 121

研發(fā)公司：REGENXBIO

適應癥：2 型粘多糖貯積癥（MPS 2，又稱(chēng)亨特綜合征）

技術(shù)：基因療法

2 型粘多糖貯積癥（MPS 2），一般也叫亨特綜合征，是一種罕見(jiàn)的隱性遺傳病，是因為艾杜糖醛酸 - 2 - 硫酸酯酶（I2S）缺乏引起的。這種酶負責分解糖胺聚糖（GAGs），GAGs 是參與構建結締組織的復雜糖分子。

因為沒(méi)有足夠的 I2S，GAGs 就在全身細胞里積累起來(lái)，造成進(jìn)行性損傷，影響多個(gè)器官和中樞神經(jīng)系統（CNS）。這種積累會(huì )引發(fā)一系列癥狀，像發(fā)育遲緩、器官腫大、骨骼異常還有神經(jīng)功能衰退。

目前的治療方法，比如靜脈注射酶替代療法（ERT），很難穿過(guò)血腦屏障，所以在解決這種病的神經(jīng)癥狀方面效果不太好。

RGX - 121 是一種一次性基因療法，它用腺相關(guān)病毒（AAV9）載體，把編碼 I2S 酶的基因直接送到中樞神經(jīng)系統。通過(guò)把 I2S 基因的功能性拷貝送到中樞神經(jīng)系統細胞里，RGX - 121 希望能恢復 I2S 酶的產(chǎn)生，這樣就能分解積累的 GAGs，有可能阻止或者逆轉神經(jīng)癥狀的發(fā)展。這種靶向遞送，就是為了給中樞神經(jīng)系統提供 I2S 酶的永久來(lái)源，解決現有酶替代療法的局限。

在正在進(jìn)行的 CAMPSIITE 試驗里，RGX - 121 已經(jīng)顯示出很有希望的結果。特別值得一提的是，接受關(guān)鍵劑量水平 RGX - 121 治療的患者，腦脊液（CSF）里硫酸乙酰肝素（HS）D2S6（一種腦疾病活動(dòng)的關(guān)鍵生物標志物）水平中位數降低了 85%，都快接近正常水平了，而且這種效果能持續長(cháng)達兩年。

REGENXBIO 已經(jīng)和 FDA 完成了生物制品許可申請（BLA）前的會(huì )議，這對 RGX - 121 的加速審批很有幫助。這就意味著(zhù)，這款首 創(chuàng )藥物很有可能在 2025 年獲得 FDA 批準，成為首個(gè)獲批用于治療 MPS 2 的基因療法。

7. Suzetrigine

研發(fā)公司：福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）

適應癥：中重度急性疼痛和周?chē)窠?jīng)性疼痛

技術(shù)：非阿片類(lèi)鎮痛藥

Suzetrigine（以前叫 VX - 548）是一種口服鎮痛藥，能選擇性抑制電壓門(mén)控鈉通道 NaV1.8。NaV1.8 主要在周?chē)从X(jué)神經(jīng)元里表達，在疼痛信號傳遞過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。Suzetrigine 通過(guò)靶向 NaV1.8，調節疼痛傳遞，而且不會(huì )影響其他鈉通道，這樣可能就能降低和非選擇性鎮痛藥相關(guān)的副作用風(fēng)險。

目前的疼痛管理辦法，經(jīng)常得靠阿片類(lèi)藥物，但是這類(lèi)藥物有成癮風(fēng)險，還有其他不良反應。要是 Suzetrigine 在 2025 年獲批，福泰制藥的這款首 創(chuàng )候選藥物，就能給疼痛管理提供一種非阿片類(lèi)的替代方案。 

Suzetrigine 在治療中重度急性疼痛方面，已經(jīng)顯示出療效了。在 3 期臨床試驗里，它達到了主要終點(diǎn)，做了手術(shù)的患者，和用安慰劑的比起來(lái)，疼痛明顯減輕了。

不過(guò)，在神經(jīng)性疼痛治療方面，結果有好有壞，Suzetrigine 和安慰劑比起來(lái)，在減輕疼痛方面沒(méi)有明顯差異。

8. Telisotuzumab vedotin

研發(fā)公司：艾伯維（AbbVie）

適應癥：c - met 蛋白過(guò)表達的非小細胞肺癌（NSCLC）

技術(shù)：抗體偶聯(lián)藥物

Telisotuzumab vedotin（也叫 Teliso - V）是一種抗體偶聯(lián)藥物（ADC），專(zhuān)門(mén)針對 c - Met 蛋白過(guò)表達的癌癥。c - Met 是一種受體酪氨酸激酶，參與細胞生長(cháng)、存活還有轉移等過(guò)程。在很多癌癥里，包括非小細胞肺癌，c - Met 過(guò)表達都和腫瘤進(jìn)展還有不好的預后有關(guān)系。

這種抗體偶聯(lián)藥物主要由兩部分組成：

單克隆抗體（telisotuzumab）：這個(gè)抗體能專(zhuān)門(mén)和癌細胞表面的 c - Met 蛋白結合。

細胞毒性劑（單甲基奧瑞他汀 E - MMAE）：一旦抗體和 c - Met 結合了，ADC 就會(huì )被癌細胞吞進(jìn)去。在細胞里面，MMAE 就會(huì )被釋放出來(lái)，讓細胞周期停滯，然后引發(fā)程序性細胞死亡。

目前，還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)針對非小細胞肺癌中 c - Met 過(guò)表達的獲批癌癥療法。Telisotuzumab vedotin 把細胞毒性劑直接送到表達 c - Met 的腫瘤細胞里，有希望提高療效，同時(shí)還能最大 程度減少對正常組織的傷害。

2024 年 9 月，艾伯維向 FDA 提交了 Telisotuzumab vedotin 用于之前接受過(guò)治療的非小細胞肺癌的生物制品許可申請（BLA），這款首 創(chuàng )藥物很有希望在 2025 年上市。

9. UGN - 102

研發(fā)公司：UroGen Pharma

適應癥：低級別中危非肌肉浸潤性膀胱癌（LG - IR - NMIBC）

技術(shù)：基于水凝膠的配方

UGN - 102 把化療藥物絲裂霉素和 UroGen 公司專(zhuān)有的反向熱凝膠技術(shù)結合在了一起。這種配方在溫度比較低的時(shí)候是液體狀態(tài)，可以直接注入膀胱，到了膀胱里，溫度升高到體溫，就會(huì )變成凝膠，這樣就能讓絲裂霉素和膀胱壁長(cháng)時(shí)間接觸，增強藥物消滅癌細胞的能力。

目前，低級別中危非肌肉浸潤性膀胱癌的標準治療方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），這是一種切除腫瘤的手術(shù)。但是 TURBT 有出血、感染等風(fēng)險，而且復發(fā)率比較高。UGN - 102 提供了一種不用做手術(shù)的替代方案，在門(mén)診就能給藥，有可能減少重復手術(shù)的次數。

在 3 期試驗里，UGN - 102 在第一次使用三個(gè)月后的完全緩解率達到了 79.6%。在達到完全緩解的患者里，82.3% 在 12 個(gè)月的時(shí)候還保持著(zhù)緩解狀態(tài)，說(shuō)明療效很持久。

而且，試驗還顯示，不管是不是和 TURBT 一起用，UGN - 102 和單獨用 TURBT 比起來(lái)，把疾病復發(fā)、進(jìn)展或者死亡的風(fēng)險降低了 55%。要是在 2025 年獲批，這款首 創(chuàng )候選藥物就會(huì )成為 FDA 批準的首個(gè)用于低級別中危非肌肉浸潤性膀胱癌的非手術(shù)治療方法。

10. UX111

研發(fā)公司：Ultragenyx Pharmaceuticals

適應癥：A 型桑德霍夫綜合征（Sanfilippo syndrome type A，又稱(chēng) 3A 型粘多糖貯積癥，MPS 3A）

技術(shù)：基因療法

A 型桑德霍夫綜合征（Sanfilippo Syndrome type A），也叫 3A 型粘多糖貯積癥（MPS 3A），和亨特綜合征有點(diǎn)像，是一種罕見(jiàn)的遺傳病，是因為硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶缺乏引起的。這種酶缺乏，就會(huì )導致硫酸乙酰肝素在人體細胞里積累。

這種積累主要影響中樞神經(jīng)系統，會(huì )造成進(jìn)行性神經(jīng)退行性變。得了 MPS 3A 的孩子，一般會(huì )出現發(fā)育遲緩、行為問(wèn)題、睡眠障礙，還有認知和運動(dòng)功能下降。目前，還沒(méi)有針對這種病根本病因的獲批治療方法。

UX111 是一種基因療法，它用 AAV 載體，把編碼硫酸乙酰肝素 N - 硫酸酯酶的 SGSH 基因的功能性拷貝，直接送到中樞神經(jīng)系統，通過(guò)單次靜脈輸注來(lái)治療。一旦成功輸送，功能性基因就能讓缺乏的酶產(chǎn)生出來(lái)，促進(jìn)積累的硫酸乙酰肝素分解。

臨床研究顯示，UX111 降低了腦脊液里硫酸乙酰肝素的水平，這是疾病活動(dòng)的一個(gè)生物標志物。而且，初步數據表明，接受治療的患者，神經(jīng)認知功能可能得到了穩定或者改善。
Ultragenyx Pharmaceuticals 打算申請 UX111 的加速審批。FDA 已經(jīng)同意把腦脊液里的硫酸乙酰肝素作為評估該療法療效的替代終點(diǎn)。Ultragenyx 在 2024 年 12 月提交了生物制品許可申請（BLA），UX111 有望成為首個(gè)獲批治療 A 型桑德霍夫綜合征的藥物。

2025 年的 FDA：高效運轉的審批機構

根據 Citeline 的 Biomedtracker 預測，FDA 在 2025 年預計會(huì )批準近 70 種藥物并擴大藥品標簽適應癥。在這 70 個(gè)潛在候選藥物中，腫瘤學(xué)領(lǐng)域一如既往地占據主導地位。

此外，2019 年 FDA 曾表示，預計到 2025 年每年批準 10 - 20 種細胞和基因治療產(chǎn)品。所以，如果說(shuō)腫瘤學(xué)是 FDA 批準藥物的首要疾病領(lǐng)域，那么細胞和基因治療無(wú)疑是技術(shù)層面的領(lǐng)軍者。今年，我們將見(jiàn)證 FDA 關(guān)于細胞和基因治療產(chǎn)品審批熱潮的預測能否成為現實(shí)。

肥胖癥是過(guò)去幾年的熱門(mén)話(huà)題，在 2025 年依舊備受關(guān)注。要是幾個(gè)月前撰寫(xiě)這篇文章，諾和諾德的肥胖癥藥物 CagriSema 很可能會(huì )出現在這份名單中。然而，其臨床試驗結果令人失望，甚至導致該公司市值縮水 1250 億美元。雖然它仍值得一提，但 2025 年對 CagriSema 而言，似乎更多的是開(kāi)展新試驗，而非獲批上市，也許 2026 年才是它的 “高光時(shí)刻”。

隨著(zhù) 2025 年的推進(jìn)，行業(yè)將密切關(guān)注這些首 創(chuàng )候選藥物能否發(fā)揮潛力。對于患有 2 型粘多糖貯積癥等罕見(jiàn)病的患者，以及面臨非小細胞肺癌等侵襲性癌癥的患者來(lái)說(shuō)，這些首 創(chuàng )療法為他們帶來(lái)了改善病情的希望，在某些情況下，甚至是首個(gè)可行的治療選擇。

參考來(lái)源：Ten promising first-in-class drugs on track for FDA approval in 2025