首 款獲批的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）吉妥珠單抗奧唑米星，曾為癌癥治療帶來(lái)新希望。但由于患者出現(xiàn)嚴(yán)重副作用甚至死亡病例，該藥物隨后被加上黑框警告并撤市。不過(guò)，這并未阻止生物制藥公司在該領(lǐng)域加快研究，以期開(kāi)發(fā)出更安全的替代藥物。在研發(fā)耐受性良好的癌癥療法的競(jìng)賽中，BiVictriX 公司在開(kāi)發(fā)急性髓系白血?。ˋML）靶向治療藥物方面處于領(lǐng)先地位。
急性髓系白血病是一種血癌，據(jù)估計(jì)，僅在美國(guó)，今年就有超過(guò) 2 萬(wàn)人受其影響。它約占所有癌癥的 1%，起源于未成熟的白細(xì)胞。由于這些白細(xì)胞未完全發(fā)育成熟，不具備保護(hù)身體免受感染的特性。隨著這些細(xì)胞不受控制地增多，紅細(xì)胞和血小板的數(shù)量會(huì)下降，從而引發(fā)白血病的一些癥狀，如疲勞、感染風(fēng)險(xiǎn)增加、皮膚易瘀傷和關(guān)節(jié)疼痛。和其他癌癥一樣，急性髓系白血病的確切病因尚不完全清楚，但輻射暴露增加、被診斷出患有某些血液疾病以及之前接受過(guò)癌癥治療，都會(huì)增加患急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)。
目前，化療、干細(xì)胞移植以及放射治療被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但抗體偶聯(lián)藥物如今正重新興起?？贵w偶聯(lián)藥物由單克隆抗體、連接子和抗癌藥物組成，單克隆抗體能與癌細(xì)胞中的癌蛋白結(jié)合，連接子則在抗體與癌細(xì)胞結(jié)合后輸送抗癌藥物。因此，與傳統(tǒng)化療不同，這類藥物往往能避開(kāi)健康細(xì)胞，是一種更具針對(duì)性的癌癥治療方法。目前，已有 14 種抗體偶聯(lián)藥物上市，其中不少是在過(guò)去幾年獲批的。
BiVictriX 公司位于英國(guó)柴郡，其針對(duì)急性髓系白血病的主打項(xiàng)目是 BVX001，這是一種雙特異性抗體偶聯(lián)藥物，靶向 CD7 和 CD33 兩種抗原的組合。這些抗原存在于白血病細(xì)胞上，近四分之一的急性髓系白血病患者體內(nèi)都有。
1.BiVictriX 如何解決抗體偶聯(lián)藥物的缺陷？
BiVictriX 首席執(zhí)行官蒂芙尼?索恩表示：“我們?cè)O(shè)計(jì)這款藥物，是為了保留抗體偶聯(lián)藥物的所有強(qiáng)效優(yōu)勢(shì)，同時(shí)提高對(duì)癌細(xì)胞的選擇性。急性髓系白血病最大的問(wèn)題之一是嚴(yán)重的毒性，尤其是對(duì)骨髓的毒性，會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性敗血癥，這實(shí)際上是致命的。事實(shí)上，它是急性髓系白血病患者的主要死因之一。我們的主打治療藥物 BVX001，對(duì)靶向癌細(xì)胞非常有效，但在目前的測(cè)試中，似乎不會(huì)對(duì)骨髓產(chǎn)生任何毒性。”
化療常見(jiàn)的副作用是骨髓毒性，當(dāng)骨髓產(chǎn)生的免疫細(xì)胞減少時(shí)就會(huì)出現(xiàn)。這可能導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少，即對(duì)抗感染的中性粒細(xì)胞數(shù)量下降，使身體更容易受到感染；還可能引發(fā)中性粒細(xì)胞減少性敗血癥，這是中性粒細(xì)胞減少的并發(fā)癥，可能致命。
索恩表示，在臨床前研究中，BiVictriX 取得了令人期待的結(jié)果，如果這些結(jié)果在臨床試驗(yàn)中得以重現(xiàn)，那將具有革命性意義。在帶有人類急性髓系白血病細(xì)胞系的小鼠模型幫助下，小鼠背部長(zhǎng)出實(shí)體瘤。然后給它們注射候選藥物 BVX001，在第一種模型中，腫瘤縮小了 93%。在第二種模型中，腫瘤生長(zhǎng)程度更大，但在 28 天結(jié)束時(shí)，觀察到腫瘤大小減少了 97%。
索恩說(shuō)：“一開(kāi)始，我們選擇這個(gè)極具挑戰(zhàn)性的細(xì)胞系，確實(shí)讓研究難度增加了不少。但我們是有意為之，就是為了充分展示這款藥物的優(yōu)勢(shì)。” 她還補(bǔ)充說(shuō)，這些結(jié)果 “在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有高度顯著性”。
2.靶向治療的前景
除了臨床前試驗(yàn)，該藥物在今年早些時(shí)候還進(jìn)行了安全性研究。BVX001 在人源化小鼠模型上進(jìn)行測(cè)試，這種模型復(fù)制了人類免疫系統(tǒng)。該研究將 BVX001 與吉妥珠單抗奧唑米星（商品名 Mylotarg）進(jìn)行對(duì)比，吉妥珠單抗奧唑米星在 2010 年撤市，由于急性髓系白血病研究缺乏重大突破，2017 年它以較低劑量重新獲批。研究顯示，BVX001 不會(huì)導(dǎo)致骨髓毒性或中性粒細(xì)胞減少，證明其安全性良好。
索恩說(shuō)：“據(jù)我們所知，沒(méi)有其他人在研究這個(gè)特定概念。我們?cè)O(shè)計(jì)的抗體偶聯(lián)藥物能夠真正區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞。基本上，這種藥物只與癌細(xì)胞結(jié)合，并在癌細(xì)胞內(nèi)釋放有效載荷。”
這樣可以確保有效載荷不會(huì)在血漿或可能表達(dá)相似抗原的健康細(xì)胞中釋放。索恩表示，這款藥物專為 60 歲及以上不適合強(qiáng)化治療的患者設(shè)計(jì)，對(duì)于那些需要一種沒(méi)有市場(chǎng)上許多其他藥物副作用的療法的患者來(lái)說(shuō)，它可能是一種有效且能治愈疾病的選擇。
索恩說(shuō)：“如果臨床前數(shù)據(jù)能在臨床中得到驗(yàn)證，我認(rèn)為這將是一款非常重要的藥物，特別是對(duì)于那些無(wú)法承受其他強(qiáng)化治療的患者。目前急性髓系白血病市場(chǎng)上的大多數(shù)藥物都是小分子藥物，它們針對(duì)導(dǎo)致疾病的特定分子機(jī)制。而作為一家研發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的公司，我們主要針對(duì)癌細(xì)胞，將一種非常有效的化療藥物輸送到癌細(xì)胞內(nèi)部，從內(nèi)部將其殺死。”
此外，由于該藥物靶向白血病細(xì)胞表面的兩種抗原，這些抗原就像細(xì)胞的特定標(biāo)簽，只有當(dāng)這些抗原存在時(shí)，藥物才會(huì)被細(xì)胞內(nèi)化，從而使健康細(xì)胞免受損害。
這項(xiàng)技術(shù)的靈感源于索恩在英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）接受臨床免疫學(xué)家培訓(xùn)期間。索恩說(shuō)：“我想正是那段經(jīng)歷讓我有了獨(dú)特的見(jiàn)解…… 如果你觀察癌細(xì)胞表面的模式，會(huì)發(fā)現(xiàn)它們實(shí)際上有這些‘條形碼’，這使你能夠在樣本中區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞。”2017 年，索恩在獲得初始投資后創(chuàng)立了 BiVictriX，以進(jìn)一步推進(jìn)其藥物研發(fā)管線。
3.該平臺(tái)能治療多種癌癥嗎？
由于 BVX001 的作用機(jī)制可用于治療其他類型的癌癥，該公司的 Bi-Cygni ADC 平臺(tái)在開(kāi)發(fā)另外兩種候選藥物 BVX002 和 BVX003 時(shí)也發(fā)揮了關(guān)鍵作用，這兩種藥物用于治療卵巢癌、膀胱癌和實(shí)體瘤。目前，這兩種候選藥物都處于研發(fā)階段，很快將進(jìn)入臨床前試驗(yàn)。
為了展示 BVX001 對(duì)急性髓系白血病的臨床療效，BiVictriX 希望最終能通過(guò)合作推進(jìn)抗體偶聯(lián)藥物的開(kāi)發(fā)。本月，該公司通過(guò)有條件募資籌集了 200 萬(wàn)英鎊（約 258 萬(wàn)美元），距離將其抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)推向市場(chǎng)又近了一步。
“我真的非常相信這項(xiàng)技術(shù)，主要是因?yàn)樗L(zhǎng)期以來(lái)一直用于診斷目的。在英國(guó)、歐洲和美國(guó)，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)用于診斷某些類型的癌癥長(zhǎng)達(dá) 20 多年。我只是很驚訝，居然沒(méi)有人從治療角度嘗試?yán)盟鼇?lái)減少臨床副作用。希望我們的臨床前數(shù)據(jù)能在臨床中得到良好驗(yàn)證，我們能夠生產(chǎn)出沒(méi)有目前常見(jiàn)嚴(yán)重副作用的藥物。”
參考來(lái)源：This biotech is defying leukemia with promising targeted therapies
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