高效的分子設計方法對加速早期藥物研發(fā)至關(guān)重要，有望節省數年的開(kāi)發(fā)時(shí)間與數十億美元的研發(fā)成本。
當前的分子設計方法主要依賴(lài)基于序列或圖結構的表現形式，雖然能精準描述化學(xué)鍵、原子等局部特征，但缺乏對分子整體拓撲結構的全面表征。
2025 年 2 月 18 日，湖南大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院曾湘祥教授團隊在 Nature 子刊 Nature Machine Intelligence 上發(fā)表了題為：Image-based generation for molecule design with SketchMol 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種基于圖像的分子設計生成系統——SketchMol，并通過(guò)實(shí)驗驗證了 SketchMol 能高效完成多類(lèi)分子設計任務(wù)，其圖像驅動(dòng)的設計范式為藥物發(fā)現提供了創(chuàng )新性技術(shù)路徑。
該研究提出的 SketchMol，融合了視覺(jué)理解與分子設計的圖像生成框架，其技術(shù)突破包括：
1、跨模態(tài)生成架構
● 采用擴散模型（diffusion model）生成分子圖像；
● 創(chuàng )新性應用基于分子專(zhuān)家知識的強化學(xué)習（reinforcement learning）來(lái)優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化可行性分子的生成。
2、繪畫(huà)式分子構建
● 同步描繪分子局部結構與全局空間布局；
● 支持通過(guò)"分子畫(huà)布"實(shí)現原子/官能團的可視化編輯。
3、任務(wù)統一框架
● 從頭設計任務(wù)轉化為分子草圖繪制；
● 將分子編輯任務(wù)轉變?yōu)榫植繄D像補全。
EP4 是前列腺素 E2 受體的一種亞型，常作為炎癥和癌癥的藥物靶點(diǎn)。在藥物化學(xué)實(shí)踐中，藥理學(xué)家通常從已知活性片段出發(fā)（如下圖A左側原始結構），通過(guò)逐步結構擴展策略進(jìn)行分子優(yōu)化。該研究應用 SketchMol 平臺模擬了這一經(jīng)典研發(fā)流程：
1、計算機輔助生長(cháng)模擬，基于 EP4 受體活性片段（灰色骨架部分）啟動(dòng)設計，再通過(guò)迭代式圖像編輯實(shí)現官能團延伸（淺藍色標注為新增結構域）。
2、先導化合物復現驗證，成功生成專(zhuān)利文獻中記載的EP4活性先導化合物（結構B），經(jīng)分子對接驗證，優(yōu)化后分子與受體結合模式與報道數據一致。
淺藍色高亮區域顯示 SketchMol 在片段生長(cháng)過(guò)程中添加的關(guān)鍵藥效基團，該可視化方案直觀(guān)展示了基于圖像驅動(dòng)的結構優(yōu)化路徑。
通過(guò)大量實(shí)驗驗證，研究團隊證明了 SketchMol 能高效完成多類(lèi)分子設計任務(wù)，其圖像驅動(dòng)的設計范式為藥物發(fā)現提供了創(chuàng )新性技術(shù)路徑。
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研究團隊在 51 個(gè)基準數據集上證明了 ImageMol 在評估分子特性（即藥物代謝、腦部滲透性和毒性）和分子靶點(diǎn)譜（即β-分泌酶和激酶）方面的高性能。ImageMol 在美國國家轉化科學(xué)促進(jìn)中心的 13 個(gè)高通量實(shí)驗數據集中顯示出識別抗 SARS-CoV-2 分子的高準確性。通過(guò) ImageMol，鑒定出可用于 COVID-19 潛在治療的臨床候選 3CL 蛋白酶抑制劑。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42256-025-00982-3
https://www.nature.com/articles/s43588-024-00718-0
https://www.nature.com/articles/s42256-022-00557-6
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