高效的分子設計方法對加速早期藥物研發(fā)至關重要，有望節(jié)省數(shù)年的開發(fā)時間與數(shù)十億美元的研發(fā)成本。
當前的分子設計方法主要依賴基于序列或圖結構的表現(xiàn)形式，雖然能精準描述化學鍵、原子等局部特征，但缺乏對分子整體拓撲結構的全面表征。
2025 年 2 月 18 日，湖南大學信息科學與工程學院曾湘祥教授團隊在 Nature 子刊 Nature Machine Intelligence 上發(fā)表了題為：Image-based generation for molecule design with SketchMol 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種基于圖像的分子設計生成系統(tǒng)——SketchMol，并通過實驗驗證了 SketchMol 能高效完成多類分子設計任務，其圖像驅動的設計范式為藥物發(fā)現(xiàn)提供了創(chuàng)新性技術路徑。
該研究提出的 SketchMol，融合了視覺理解與分子設計的圖像生成框架，其技術突破包括：
1、跨模態(tài)生成架構
● 采用擴散模型（diffusion model）生成分子圖像；
● 創(chuàng)新性應用基于分子專家知識的強化學習（reinforcement learning）來優(yōu)化技術優(yōu)化可行性分子的生成。
2、繪畫式分子構建
● 同步描繪分子局部結構與全局空間布局；
● 支持通過"分子畫布"實現(xiàn)原子/官能團的可視化編輯。
3、任務統(tǒng)一框架
● 從頭設計任務轉化為分子草圖繪制；
● 將分子編輯任務轉變?yōu)榫植繄D像補全。
EP4 是前列腺素 E2 受體的一種亞型，常作為炎癥和癌癥的藥物靶點。在藥物化學實踐中，藥理學家通常從已知活性片段出發(fā)（如下圖A左側原始結構），通過逐步結構擴展策略進行分子優(yōu)化。該研究應用 SketchMol 平臺模擬了這一經典研發(fā)流程：
1、計算機輔助生長模擬，基于 EP4 受體活性片段（灰色骨架部分）啟動設計，再通過迭代式圖像編輯實現(xiàn)官能團延伸（淺藍色標注為新增結構域）。
2、先導化合物復現(xiàn)驗證，成功生成專利文獻中記載的EP4活性先導化合物（結構B），經分子對接驗證，優(yōu)化后分子與受體結合模式與報道數(shù)據(jù)一致。
淺藍色高亮區(qū)域顯示 SketchMol 在片段生長過程中添加的關鍵藥效基團，該可視化方案直觀展示了基于圖像驅動的結構優(yōu)化路徑。
通過大量實驗驗證，研究團隊證明了 SketchMol 能高效完成多類分子設計任務，其圖像驅動的設計范式為藥物發(fā)現(xiàn)提供了創(chuàng)新性技術路徑。
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論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s42256-025-00982-3
https://www.nature.com/articles/s43588-024-00718-0
https://www.nature.com/articles/s42256-022-00557-6
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